脑卒中后抑郁西医治疗的研究进展

沈蓉，周华，赵中

(南京医科大学附属苏州医院神经内科，江苏 苏州 215000)

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是一类以脑卒中患者出现思想迟滞、活动功能减退、情绪低落等为主要特征的情感障碍性疾病，也是脑卒中患者常见并发症。国内报道显示，31%～36%的脑卒中患者在脑卒中后2个月至1年存在抑郁体验[1]。国外文献报道，脑卒中后抑郁发病率为23%～65%[2]。抑郁在一定程度可影响脑卒中患者认知、神经功能等方面的恢复，增加脑血管病患者的病死风险，不利于脑卒中患者的预后。如有研究报道，PSD会对脑卒中患者的预后产生消极影响，严重者可导致患者出现自杀行为，给患者及家庭带来严重的精神及经济负担[3]。可见，PSD的危害是多方面的，不仅影响患者神经功能的恢复，也不利于患者日常功能锻炼，因此积极防治PSD十分必要。目前临床治疗PSD多采用西医疗法，包括物理、心理和药物治疗，其中以药物治疗为主，心理及物理治疗为辅，虽然已取得一定临床疗效，但受患者个体因素的影响，疗效并不理想。现就PSD西医治疗的研究进展予以综述。

1 PSD的发病机制

PSD的发病机制目前尚不明确。有研究认为，大脑损害导致的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素之间的平衡失调与PSD的发生密切相关[4]。去甲肾上腺素能和5-HT能神经元胞体均位于脑干，且两者的轴突通过基底节及丘脑至额叶皮质，若病灶累及基底节、丘脑、额叶皮质，则会影响区域内去甲肾上腺素能和5-HT能的神经通路，降低5-HT、去甲肾上腺素含量，继而导致抑郁[5]。有研究指出，脑内定位神经病理学发生改变可导致脑卒中患者神经递质活动功能及脑内整合调节障碍，增加PSD的发生风险[6]。而中枢去甲肾上腺素和5-HT活性降低、血小板单胺氧化酶活性改变、尿中去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧基-4-羟基本乙二醇排出减少等均是脑卒中后抑郁发生的主要原因[7]。还有研究发现，PSD是对突发事件的一种心理反应，神经质、负性生活事件、社会支持缺乏等均是导致PSD发生的重要因素[8]。有文献指出，患病初期由于要面对躯体功能丧失、社会能力降低以及家庭角色转换等，使脑卒中患者出现较大社会心理压力，因此产生失望、悲观的情绪；同时，由于疾病恢复时间较长，患者长期不能参加工作，与外界隔离，因此产生消极、自卑情绪，最终导致PSD的发生[9]。综上可知，PSD的发病机制是多方面的，不仅与患者社会支持情况、心理变化等因素有关，还与神经递质的改变有关，而神经质改变是抗抑郁药物研发的理论基础。

2 西医治疗PSD的研究

目前，西医治疗PSD的药物主要包括四环类抗抑郁药物、三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)、选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors，SNaRIs)以及他汀类药物。心理治疗包括行为疗法、家庭疗法、人际关系疗法、认知疗法以及心理分析疗法等。而其他治疗方法则包括电惊厥、高压氧治疗等。目前，西医治疗PSD方案已在临床广泛应用，且在降低脑卒中患者PSD发生率方面已取得一定进展，而心理治疗以及电惊厥、高压氧治疗等作为辅助治疗方案，也具有一定临床疗效，但目前关于PSD的西医治疗方案尚未完全统一，同时西医治疗的局限性也尚未明确，因此未来仍需进一步深入研究以明确PSD的西医治疗方案。

2.1药物治疗

2.1.1三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药可阻断肾上腺素和多巴胺的再摄取，导致神经元突触间药物浓度增加，并作用于突触后受体，最终达到抗抑郁的目的；同时，三环类抗抑郁药还可下调β肾上腺能受体的表达，降低受体对递质的敏感性，发挥抗抑郁作用[10]。阿米替林、普罗替林、去甲替林等是目前临床常用的三环类抗抑郁药物，对各种类型的抑郁症或抑郁状态均具有较好的疗效[11]。然而，有研究指出，抗抑郁药物的起效时间与抑郁症患者的疗效密切相关，而三环类抗抑郁药起效慢(2～4周)[12]，且其疗效可能受药物起效时间的影响，因此临床应联合其他干预方法，以提高三环类抗抑郁药的疗效。此外，与其他类型的抗抑郁药相比，三环类抗抑郁药的安全性较低，易导致致死性心律失常，从而增加患者的治疗费用，严重影响患者治疗的依从性，进而影响疗效[13]。三环类抗抑郁药还可阻滞胆碱能和毒覃碱受体，导致患者发生便秘、口干、尿潴留、心动过速等不良反应；同时，PSD多发生于老年群体，而老年患者机体器官衰弱、代谢能力差，因此不利于三环类抗抑郁药物在老年PSD患者的治疗中获益[14]。可见，三环类抗抑郁药的疗效及安全性均不佳，因此对于耐受性差及抑郁症状较严重的PSD患者不建议使用。

2.1.2四环类抗抑郁药 四环类抗抑郁药是由三环类抗抑郁药演变而来，目的是提高疗效和安全性。目前四环类抗抑郁药多用于重度且不宜使用三环类抗抑郁药的抑郁症患者，主要药物包括曲唑酮、阿莫沙平、米安色林等。阿莫沙平可通过选择性阻断中枢神经突触前膜再摄取去甲肾上腺素，达到抗抑郁的目的；米安色林则可通过拮抗突触前α2肾上腺素受体增加去甲肾上腺素的传递、恢复正常突触传递，发挥治疗作用；曲唑酮通过阻断突触后膜5-HT2受体和5-HTα1受体提高脑内生物胺水平，达到治疗的目的[15]。周刚等[16]应用曲唑酮治疗PSD患者，结果患者的抑郁症状显著改善，且不良反应少。徐勇[17]研究指出，四环类抗抑郁药物疗效确切，但部分患者疗效不佳，且具有显著的抗胆碱能不良反应。由此可见，与三环类抗抑郁药相比，四环类抗抑郁药治疗PSD疗效显著且具有一定安全性，但仍有部分患者出现轻度或重度抗胆碱能不良反应。因此，四环类抗抑郁药的安全性仍需进一步研究验证。

2.1.3SSRIs SSRIs因具有药物有效剂量易于掌握、作用范围小、不良反应少等优点，而成为临床治疗PSD的首选药物。其作用机制为：选择性抑制突触前膜再摄取5-HT，增加突触间隙5-HT浓度，最终达到治疗的目的[18]。帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰、舍曲林等均为临床常用的SSRIs药物，其中帕罗西汀为最强效SSRIs，其次为西酞普兰。研究指出，SSRIs类药物的抗胆碱能效果轻微、无α2肾上腺素受体的亲和性，在治疗开始时给予PSD患者有效剂量SSRIs可降低低血压、心脏毒性及中枢抑制的发生风险，尤其适用于老年PSD患者[19]。关韧[20]研究发现，西酞普兰可促进脑卒中患者神经功能恢复、提高脑内去甲肾上腺素和5-HT水平，进而改善患者的抑郁状态。据报道，氟西汀可增加脑卒中患者偏瘫侧上肢拮抗肌、主动肌的肌力，这可能与氟西汀的神经保护作用有关[21]。Zahrai等[22]研究发现，氟西汀可诱导PSD小鼠分泌5-HT和去甲肾上腺素，在减轻小鼠抑郁症状的同时还可促进小鼠脑损伤的恢复。由此可见，SSRIs不仅有助于改善PSD患者的抑郁症状，还可促进脑卒中患者脑损伤的恢复。但另有研究发现，应用氟西汀(10～40 mg/d，持续2周)治疗中老年PSD患者，患者平均体重降低6.8 kg[23]。胡佳佳等[24]通过观察不同SSRIs药物治疗PSD的效果发现，与氟西汀相比，西酞普兰可更好地控制PSD患者的血小板相关指标，长期使用效果显著，但易导致心律失常和脑血管事件的发生。因此，在使用SSRIs类药物治疗PSD时，应密切关注不良反应的发生。

2.1.4MAOIs 作为一种微粒体酶，单胺氧化酶是单胺类递质去甲肾上腺素、5-HT的降解酶，而MAOIs是一类选择性抑制单胺氧化酶活性的药物，可通过抑制单胺氧化酶活性，上调去甲肾上腺素、5-HT的表达，从而导致突触间隙有效递质水平升高，达到治疗的目的。传统MAOIs包括肼类药物与非肼类药物，毒性较强，对机体造血系统和肝脏的损害明显。研究显示，PSD患者在服药期间食用酪胺类食物(如奶酪、发酵食品等)可发生高血压危象[25]。相燕静等[26]研究指出，丙烟肼、司来吉兰等MAOIs类药物虽可通过抑制单胺氧化酶释放、减少儿茶酚胺的代谢灭活，产生抗抑郁作用，但药物间存在相互作用，不良反应较多，患者易出现不耐受情况，不利于治疗。作为可逆性、选择性MAOIs，吗氯贝胺口服吸收迅速、起效快，且不良反应较轻。研究显示，重度PSD患者服用吗氯贝胺，不易引发高血压危象，在治疗难治性抑郁中获得满意效果[27]。Norman和Burrows[28]应用吗氯贝胺治疗难治性抑郁症患者效果显著，患者的抑郁症状显著改善。以上研究提示，MAOIs类药物治疗PSD效果显著，但其安全性尚需未来大量研究验证。

2.1.5SNaRIs SNaRIs类药物(萘法唑酮、文拉法辛、度洛西汀等)可选择性地与抑郁症相关神经递质5-HT和去甲肾上腺素结合，从而产生治疗作用。杜扬等[29]研究发现，应用度洛西汀治疗的老年PSD患者疗效及安全性均优于应用舍曲林治疗者。孙伟伟和叶兰仙[30]研究指出，文法拉新的潜在益处是对大部分PSD患者具有一定治疗效果，且随着文法拉新剂量的增加，其疗效也随之提高；同时，文法拉新在治疗PSD的过程中由于缺乏5-HT受体部位的亲和力，因此不良反应较少。白维等[31]比较度洛西汀与帕罗西汀治疗PSD患者的效果，结果显示，度洛西汀与帕罗西汀治疗的效果相当，且度洛西汀在改善PSD患者抑郁情绪方面起效更快、不良反应轻微，因此适用于PSD的长期治疗。钱烈等[32]研究显示，度洛西汀和氟西汀均可有效缓解PSD患者的抑郁症状，且度洛西汀起效更快，可显著改善PSD患者的预后。综上可见，SNaRIs类药物较SSRIs类药物效果更好、治疗时间更短、不良反应更轻。但上述研究均未观察PSD患者的长期疗效和不良反应发生情况，其长期治疗的安全性也仍需进一步大样本、长时间的研究验证。

2.1.6他汀类药物 既往他汀类药物多用于调脂、抗动脉粥样硬化，近年有研究证实，他汀类药物对抑郁症的治疗也有积极作用，包括心血管疾病抑郁和神经系统抑郁患者[33]。他汀类药物治疗PSD的机制可能为：①通过提高海马脑源性神经营养因子水平、抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体和一氧化氮-环磷鸟苷的合成，发挥抗抑郁作用；②通过抗氧化、抗炎性能减轻机体内炎症反应程度，进而降低PSD的发生风险；③他汀类药物可稳定斑块，并通过抑制局部功能细胞凋亡、改善5-HT和去甲肾上腺素神经元通路、提高局部神经递质水平，达到抗抑郁的目的[34]。杜华平等[35]研究发现，他汀类药物可降低PSD的发生风险。但应用他汀类药物存在肝脏、胃肠道不良反应。Gougol等[36]发现，辛伐他汀+氟西汀可降低PSD患者汉密顿抑郁量表评分，显著改善患者早期症状，且头痛、腹痛、恶心呕吐等不良反应发生率低，表明应用辛伐他汀+氟西汀治疗PSD患者的安全性较好。但也有研究指出，辛伐他汀联合帕罗西酮治疗可导致PSD患者肌溶解和急性肝损害[37]。苑杰等[38]研究指出，奈法唑酮为强效细胞色素P450 3A4酶抑制剂，辛伐他汀则为细胞色素P450 3A4酶的底物，两者联合可增加横纹肌溶解的发生风险。因此，在使用他汀类药物治疗PSD时应注意药物的配伍禁忌，注重用药的安全性。

2.2心理治疗 作为临床治疗PSD的另一种方案，心理治疗可调动神经-内分泌、神经-免疫等途径的潜能，唤醒适应机制，改善患者情绪，从而发挥心理防御作用，改善患者的抑郁症状。认知疗法是最常见的PSD患者心理治疗方式，虽然可通过相关干预措施改善患者的心理症状，并不能从根本上治疗PSD，因此临床多采用心理治疗与药物联合治疗PSD，以提高疗效。李予春等[39]研究发现，认知行为疗法联合米氮平治疗PSD不仅可减轻患者的抑郁程度，还可提高患者的认知功能，效果良好。武文玲等[40]研究显示，心理治疗联合常规药物治疗可有效改善急性缺血性PSD患者的抑郁症状和生活质量，同时神经功能缺损症状也显著改善。以上研究表明，心理治疗PSD患者效果显著。因此，在临床治疗PSD过程中，可联合心理治疗，以强化临床PSD治疗的效果，改善PSD患者的预后。

2.3其他治疗方法 除药物及心理治疗外，PSD的治疗还包括物理治疗，如电惊厥、高压氧治疗等。其中，电惊厥是指利用短暂、适量电流刺激PSD患者的大脑，引起患者全身抽搐发作、意识丧失，从而控制患者的精神症状。研究发现，电惊厥治疗可降低PSD患者的疾病复发率，治疗严重PSD患者效果较好[41]。但也有研究显示，电惊厥可加重抑郁症患者的认知功能障碍[42]。因此，电惊厥治疗PSD的效果还有待进一步深入研究。高压氧治疗是指通过提高机体脑血管血氧分压改善脑组织供氧，从而促进脑组织损伤修复、脑组织代谢，建立侧支循环，减轻缺血区再灌注损伤，逆转海马萎缩，继而改善患者抑郁症状。王娟和任荣[43]研究指出，高压氧联合艾司西酞普兰治疗可保护PSD患者神经功能。王金枝[44]研究发现，高压氧不仅可促进PSD患者神经功能及生活能力康复，还可改善患者抑郁症状，安全性较好。以上研究均表明，高压氧治疗PSD效果显著，在经济条件允许的情况下可联合高压氧治疗，以强化疗效。

3 小 结

PSD不仅会影响患者康复锻炼的主动性和神经功能的康复，还可导致患者出现社会功能、躯体缺陷，对患者产生直接的病理生理影响，若不及时治疗可延缓患者认知及神经功能的恢复。目前，在PSD治疗过程中仍存在一些问题，如治疗PSD药物的选择及剂量等。因此,在选择药物时应注意安全性、耐受性以及疗效等。同时，还应根据患者的抑郁特点、年龄及耐受情况选择合适的治疗方法，当单一药物疗效欠佳或患者的治疗依从性较差时，可联合心理治疗、高压氧治疗等，以改善PSD患者的预后。西医治疗PSD应用前景广阔，但仍需未来大型临床试验验证其治疗的有效性和安全性。