不同过敏表型儿童哮喘的临床研究进展

2021-12-01 01:30童星殷勇
医学综述 2021年11期
关键词:变应原儿童哮喘表型

童星,殷勇

(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科,上海200127)

哮喘是一个全球性的重大健康问题,也是最常见的儿童期慢性疾病之一。我国于1990年、2000年和2010年进行的3次全国城市儿童(0~14岁)哮喘流行病学调查显示,儿童哮喘的患病率分别为0.91%、1.97%和3.02%,表明儿童哮喘的发病率呈不断上升趋势[1]。儿童哮喘是由多种环境因素和易感基因共同作用形成,其特征为气道炎症、支气管高反应性和气道重塑,通常伴有可逆性气流受限。儿童哮喘具有不同的表型,不同表型与疾病的自然演变、炎症机制、年龄、触发因素、临床表现以及治疗反应相关,但与疾病的病因学和病理生理学可能无直接关系,不同的发病机制可能导致相似的哮喘症状,并可能在一定的表型中起作用[2]。因此,哮喘不再被认为是一种疾病,而是一种包含多种临床表型和不同病理生理机制的综合征。识别哮喘表型有助于更好地管理疾病,临床上儿童哮喘分为变应性哮喘(allergic asthma,AA)和非变应性哮喘(non-allergic asthma,NAA)两种[3]。现就不同表型儿童哮喘的临床研究进展予以综述。

1 儿童AA和NAA的定义

“外源性哮喘”的概念最早由Rackemann[4]提出,指变应原在哮喘中的触发作用,这类哮喘患者对某些外来物质敏感,且多为空气源性,少数情况下为食物;由非变应原触发的哮喘则称为“内源性哮喘”。然而,根据欧洲变态反应和临床免疫学学会的建议,目前已不再使用“外源性”和“内源性”哮喘的术语,统一称为AA和NAA[5]。“特应性”一词用来描述个体对环境中常见的变应原产生血清特异性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E,sIgE)的遗传易感性[5],即在患者血清中检测到sIgE或皮肤点刺试验(skin prick testing,SPT)阳性。AA是指哮喘患者对常见的空气或食物变应原SPT阳性或检测到某种变应原sIgE阳性;NAA是指患者诊断为哮喘但无法明确是由过敏引起,临床检测NAA患者季节性和常年变应原SPT和sIgE均为阴性,因此AA又称为特应性哮喘,而NAA又称为非特应性哮喘[6]。

2 儿童AA和NAA的发病机制

哮喘发病与上皮细胞活化、免疫系统激活、气道高反应性、黏液过度分泌以及气道重塑均有关。固有免疫和适应性免疫在哮喘的发病中起重要作用,由于过敏性或非过敏性(病原体、香烟烟雾和污染等)因素暴露,气道上皮细胞产生辅助性T细胞(helper T cell,Th细胞)2型和非Th2型淋巴细胞炎症[7],不同淋巴细胞的活化与淋巴因子的分泌参与不同类型哮喘的发病机制。

2.1 AA AA是主要由Th2型淋巴细胞介导的过敏性疾病。诱导变应原反应性Th2型淋巴细胞需要两个步骤:①致敏及免疫记忆阶段,变应原在呼吸道被特定的抗原呈递细胞捕获,激活初始T细胞向Th2细胞分化,Th2细胞合成并释放白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-9和IL-13等。其中IL-4可诱导初始T细胞分化为Th2细胞,IL-5可促进骨髓中嗜酸粒细胞的成熟和释放,IL-13可诱导产生IgE的B细胞和内皮细胞增殖,IL-9则可减少肿瘤坏死因子-γ的产生,从而诱发气道嗜酸性炎症、黏液高分泌和高反应性,进一步促进B细胞成熟分化为浆细胞,产生抗原sIgE。而sIgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRⅠ(Fc epsilon receptorⅠ)结合,导致机体致敏,其中部分增殖的效应Th2细胞成为变应原特异性记忆T淋巴细胞。②效应阶段,即变应原再次进入机体,与IgE形成复合物,该复合物通过FcεRⅠ活化肥大细胞和嗜碱粒细胞,迅速释放多种炎症介质(白三烯、组胺、前列腺素等),导致支气管平滑肌收缩、黏膜水肿和黏液分泌,进而导致急性哮喘发作[8]。慢性炎症反应是适应性免疫效应阶段(急性炎症反应)的延续,气道局部释放的趋化因子促使嗜酸粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞募集,这些效应细胞尤其是CD4+T淋巴细胞和嗜酸粒细胞可释放Th2细胞因子,在介导AA的慢性炎症中起关键作用[8-9]。

2.2 NAA NAA主要由固有免疫反应介导,其中包含内源性中性粒细胞功能异常和IL-17通路的活化,病原体、香烟烟雾和污染等因素损伤气道上皮细胞,导致气道上皮细胞释放IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素,激活自然杀伤T细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞以及2型固有淋巴细胞[7]。2型固有淋巴细胞通过快速释放大量Th2细胞因子(主要为IL-13和IL-5)产生气道反应[10]。气道上皮细胞激活的2型固有淋巴细胞可以产生相关Th2细胞因子,促进Th2型淋巴细胞分化,最终导致IgE的产生,引起哮喘发作[7,10]。另一方面,病原体、香烟烟雾和污染等因素刺激气道上皮细胞,促使气道上皮细胞释放IL-1β和IL-23,诱导Th17细胞和3型固有淋巴细胞发挥作用;Th17细胞和3型固有淋巴细胞可产生IL-17并作用于中性粒细胞,使其产生多种细胞因子,而IL-17作为中介促使T细胞调节中性粒细胞参与哮喘炎症反应,从而引起气道炎症、气道高反应甚至气道重建[7]。

3 儿童AA和NAA临床特征

3.1 临床表现 儿童AA的临床表现与NAA既有相似之处又存在差异,NAA患者的起病年龄早于AA,但两者比较差异无统计学意义;在目前患有哮喘的儿童中,AA患者的平均年龄较NAA更大[11]。一项横断面研究表明,随着年龄的增长,AA在儿童哮喘中的比例也随之增加,而NAA的发病率却降低[12]。分析原因可能为特应性是患者哮喘持续的重要危险因素之一,导致AA病程延长。由于AA的发作和恶化与变应原暴露有关,其发作有明显的季节性,通常在花粉盛行的春、秋季节;而NAA的发作无明显季节性,其诱发因素可能与病毒感染、运动、冷空气等接触有关。另外,AA和NAA患者的3种主要症状(咳嗽、呼吸困难和喘息)的发生率比较差异亦无统计学意义,且AA和NAA中最常见的症状为咳嗽;对比近1年病史,AA患者的喘息发作次数与NAA相似,AA和NAA的运动性哮喘、夜间咳嗽、哭闹后咳嗽或慢性咳嗽也相似,但AA更易因急性严重发作而导致去急诊就诊和口服激素治疗[11,13]。Mahdaviani等[13]发现,儿童AA与NAA患者的严重程度比较差异无统计学意义。Sinisgalli等[14]对321例儿童AA与NAA患者的临床表现进行比较发现,AA与NAA患者在年龄、性别、鼻炎、咳嗽等方面比较差异无统计学意义;另外,代表哮喘严重程度的相关实验室指标包括平均第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second,FEV1)、平均吸入性糖皮质激素剂量等比较差异也无统计学意义。AA患者一般有哮喘家族史,其遗传率为35%~70%[15]。而NAA则无明显家族史,但NAA患者母亲有吸烟习惯、母乳喂养不足3个月、反复出现的胸部感染等均可能与NAA发病密切相关[11]。此外,AA还具有其他特应性疾病的个人史,如幼年患有湿疹、变应性鼻炎等,而NAA很少伴有类似过敏性疾病。

3.2 危险因素 导致哮喘进展的传统危险因素包括遗传易感性、年龄、性别、环境过敏、肥胖、社会经济地位、城市化程度以及接触烟草烟雾等[16]。一项出生队列研究对1 314例新生儿随访20年,结果发现,父母均有过敏史儿童的哮喘发病率约为40%,但父母中仅有一人有过敏史儿童的哮喘发病率约为25%,父母均无过敏史儿童的哮喘发病率为10%[17]。一项针对儿童和成人肥胖与哮喘关系的大型流行病学研究强调了肥胖对哮喘风险和发病率影响的异质性,认为肥胖在儿童NAA中发挥重要作用,而与儿童AA的关系则不显著[18]。另一项回顾性队列研究比较了正常体重(2~6岁、7~11岁和12~17岁)、超重和肥胖人群哮喘的发病率,结果发现,在患有过敏性疾病的儿童中,肥胖并未增加各年龄段儿童哮喘的发病率;在无过敏性疾病的儿童中,7~11岁儿童患肥胖相关哮喘的风险最高,故得出肥胖是儿童哮喘的一个主要、可预防的危险因素,而这个危险因素在不同的儿童年龄段也有所不同,并取决于性别、种族和特异反应状态[19]。有学者对636名新生儿(出生至6岁)进行前瞻性队列研究发现,儿童AA的发病率随着年龄的增长而降低[20]。大多数儿童哮喘症状出现在青春期前,且以男性多见,同时过敏发生率高;青春期后,女性患哮喘的风险增加,但哮喘与过敏的关系并不密切[21]。

4 实验室检查

4.1 血清总IgE和嗜酸粒细胞 血清总IgE水平升高提示可能存在过敏,但约1/3的NAA患者血清总IgE水平(>150 U/mL)也会升高[22-23]。Beeh等[24]通过测定儿童哮喘患者总IgE水平发现,不仅AA患者总IgE水平升高,在NAA患者中也有部分人群的总IgE水平升高,因此不能简单根据总IgE水平区分AA和NAA。嗜酸粒细胞是大多数未接受吸入类固醇治疗的AA患者气道炎症的标志性细胞,NAA患者则以中性粒细胞为主[25]。嗜酸粒细胞虽然与“过敏性”炎症相关,但某些NAA患者的支气管黏膜下层也有大量嗜酸粒细胞,在某种疾病严重程度下,NAA患者的嗜酸粒细胞数量可能较AA患者多[26]。

4.2 肺功能 儿童AA与NAA患者的肺功能指标并无显著差异。有研究发现,AA与NAA患者的用力肺活量、FEV1、用力肺活量在25%~75%时的最大呼气流量、用力肺活量/FEV1比较差异均无统计学意义[11]。Shim等[27]通过研究儿童AA和NAA表型与肺功能的相关性发现,AA与NAA既有相同点也存在差异,AA与NAA的相同点在于均存在小气道功能降低,且激发试验均对乙酰胆碱敏感;儿童AA与NAA在FEV1、用力肺活量以及用力肺活量在25%~75%时的最大呼气流量降低程度方面比较差异均无统计学意义;不同之处在于儿童AA患者呼出的一氧化氮水平更高,且当激发试验的激发试剂为腺苷一磷酸时,AA患者气道更敏感。表明AA和NAA患者可能存在不同的病理生理机制,这可能会影响治疗策略的选择。

4.3 SPT和sIgE检查 SPT和sIgE是诊断性实验室检查的两个主要指标。其中,SPT用于评估常见环境变应原,操作简单快速,且经济、具有高敏感性。SPT阴性的预测准确率较高,若SPT为阴性,对于排除AA具有重大意义。SPT为阴性则证实不存在IgE介导性反应,准确度>95%[28]。血液中的sIgE检测虽不及SPT敏感且价格昂贵,但可用于不配合皮肤点刺、患有大面积皮肤病或有严重变态反应的患者。SPT和sIgE检查是确认特应性敏化的主要诊断工具。有研究发现,SPT检测结果更敏感(即假阴性率较低),但sIgE结果更具特异性(即假阳性率较低)且更具体[14]。因此,SPT可用于筛查,而sIgE用于确认相关变应原。在临床有条件的情况下,应同时进行SPT和sIgE检测致敏性。有研究表明,在哮喘的背景下解释SPT和sIgE检测结果,应同时考虑年龄和性别因素的影响,且迫切需要年龄、性别特异性的规范数据[29]。在SPT中,患者对变应原和组胺的反应会随着年龄的增长而发生变化,年龄越大与哮喘的相关性越强;而在sIgE水平的检测中却发现了相反的规律,即sIgE与哮喘的相关性随着年龄的增长而减弱;对于任何给定的SPT测量结果或sIgE值,男性更易表现出临床症状,特别是在生命早期,这种差异在男性与女性间随着年龄的增长而减小,直至11岁时差异不再显著[30]。

5 治疗及预后

目前,我国儿童哮喘防治指南中推荐的治疗方法并未根据不同表型进行个体化治疗[31]。虽然哮喘是一种综合征,但儿童AA与NAA的严重程度、所使用的药物及药物剂量均无显著差异。Castro-Rodriguez等[11]进行的横断面研究探讨了发展中国家儿童AA与NAA的相关问题,该研究共纳入237例儿童哮喘患者,并根据SPT或sIgE检测将其分为AA组(148例)和NAA组(89例),随访结果表明,两组患者在前1年使用吸入性糖皮质激素的比例及剂量相似;多元Logistic回归分析显示,口服类固醇的疗程与AA具有显著相关性,可能与AA急性加重期病情更严重需要口服激素治疗有关。这与Sinisgalli等[14]的研究结果一致,即随着哮喘严重程度的增加,FEV1降低、吸入性糖皮质激素日剂量增加,而AA与NAA所需剂量比较差异无统计学意义。

特异性和支气管高反应性(bronchial hyperreactivity,BHR)是影响儿童哮喘治疗及预后的重要危险因素。据报道,儿童AA患者很可能在成年后仍出现持续的呼吸道症状,而NAA患者可能在出生后10年内症状缓解,且肺功能恢复正常[32]。Illi等[33]发现,生后第1个5年内反复出现喘息的儿童,如为非特异性喘息,一般在学龄期间症状消失,在青春期保持正常肺功能;而在生后第1个5年内反复出现喘息并对常年变应原过敏的儿童更易出现慢性哮喘病程,其特征为具有更严重的哮喘症状,且存在气道高反应性,同时基线肺功能降低和支气管舒张试验阳性。BHR是哮喘儿童严重程度、发病率以及肺功能降低的预测因子。一项根据年龄分层的研究表明,在学龄前儿童中,AA与NAA对乙酰胆碱的BHR相同;但在学龄期儿童中,与NAA患者相比,AA患者对乙酰胆碱的BHR更强[34]。

6 小 结

目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想,除治疗依从性差外,临床的不同表型与治疗的相关性也有待进一步研究。AA和NAA的临床表现在儿童中较成人有更多的重叠,故仅通过临床症状快速、可靠地区分AA和NAA仍存在一定困难。因此,哮喘儿童均应进行SPT或变应原测试,以识别潜在的过敏触发因素,同时避免对非过敏患者采取不必要的环境控制措施[35]。虽然儿童AA和NAA患者在临床表现、治疗方法及严重程度等方面差异均无统计学意义,但儿童AA患者更易发展为持续性哮喘,且NAA患者预后更好。根据表型制订个体化治疗方案对疾病转归及患者预后的影响尚不清楚,且目前对于儿童哮喘表型的研究仍不充分,在相关试验中很少针对AA与NAA进行分层研究,未来需要更多的研究来验证AA和NAA之间的差异和联系。

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