癫痫患者撤药方法的研究进展

陈宏杏，刘安祥，徐祖才，张骏

(遵义医科大学附属医院神经内科，遵义563000)

癫痫是多种原因导致的脑部神经元同步异常放电所致的临床综合征，临床具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点。目前癫痫的治疗主要是药物控制为主，癫痫发作得到完全控制后的停药时机及如何停用抗癫痫药物(antiepileptic drug，AED)仍存在争议。长期AED治疗给患者带来经济和身心的双重负担，且会产生不同程度的不良反应。停用AED可以减少药物不良反应，特别是使用某些传统AED或多药联合治疗的患者;减轻个人及公共卫生系统的经济负担;对希望妊娠的女性有益。已有相关研究发现，撤药后最主要的风险是癫痫复发，甚至发展为耐药性癫痫［1］。在临床实践中，癫痫患者经AED治疗后，有60%～70%可以实现无发作，且持续无发作2年以上即存在减停药的可能性［2］。当癫痫发作得到控制且复发风险较低时，减少药物用量对患者是有益的。启动撤药前临床医师需综合考虑患者的癫痫类型、病因、综合征分类、治疗反应以及患者情况，并结合患者及其监护人撤药意愿，确定停药后复发风险较低时才可开始减停AED。然而，目前医师往往根据临床经验判断或决定停用AED，缺乏循证医学证据。不规范地减停药物常导致癫痫复发，为降低复发风险，拟定合理撤药方案对癫痫患者极为重要。现就癫痫患者撤药方法的研究进展进行综述，从而帮助临床医师规范减停AED。

1 影响撤药的相关危险因素

癫痫症状缓解后能否停用AED，需考虑撤药的复发风险，这在很大程度上与患者起病年龄、癫痫发作类型、癫痫病因、癫痫综合征、癫痫发作严重程度、脑电图的异常表现及AED的使用相关。因此，能否停用AED需综合评估上述相关危险因素。

1.1 起病年龄 起病年龄是癫痫复发的重要预测因子，Lamberink等［3］研究发现，起病年龄与癫痫复发呈U型关系，出生时复发风险增加，3～4岁时降至最低，然后开始上升，直到10岁，并在25岁前处于平台期;随后，随着发病年龄的增加，复发风险继续升高。因此，在出生时及10岁后起病的癫痫患者具有较高的复发率，且在25岁后，年龄越大复发风险越高。但有相关研究表明，起病年龄＜17岁的青年癫痫患者复发率高于成人癫痫患者［4］。综上所述，起病年龄为10～17岁的癫痫患者复发率较高，撤药时需谨慎。

1.2 癫痫发作类型 相关研究发现，全面强直阵挛性发作、青少年失神性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫和成人复杂部分性癫痫与患者撤药后癫痫控制不良相关［5］。但有研究发现癫痫发作类型不是癫痫复发的危险因素，大多数癫痫患者有简单或复杂的部分性发作加继发性全身性发作等癫痫发作类型，多个发作类型的复发率高于单一发作类型［6］。尽管目前癫痫发作类型对撤药后癫痫的复发仍有争议，但对于青少年肌阵挛性癫痫及具有多种癫痫发作类型的患者复发风险较高，临床医师应综合评估后慎重停用AED。

1.3 癫痫病因 癫痫的发生是内在遗传因素和外界环境因素相互作用的结果。目前，国际抗癫痫联盟建议将癫痫病因分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明六大类。既往研究发现，伴有影像学异常的癫痫患者停药后复发的风险较高［7］。Gultekingil等［8］研究发现，与特发性癫痫患者相比，症状性癫痫(包括影像学检查异常、神经功能缺损等)患者在撤药后短期内的复发风险更高。意大利抗癫痫联盟指南建议对于有症状性病因、影像学检查异常的患者不应停用AED［9］。

1.4 癫痫综合征 国际抗癫痫联盟新提出的癫痫综合征定义为有特殊病因，由特定的症状和体征组成的特定癫痫现象。有研究发现，Lennox－Gastaut综合征、West综合征等难治性癫痫综合征复发率较高［10］。Stevelink等［11］研究发现，青少年肌阵挛性癫痫患者停药后的复发率为78%，提示青少年肌阵挛性癫痫撤药后复发率较高。对于难治性癫痫综合征患者，应在5年以上(包含5年)无癫痫发作后才可考虑撤药，还有学者认为此类癫痫综合征患者复发风险高，应避免停用AED，坚持长期服药［12］。

1.5 癫痫发作严重程度 癫痫发作严重程度主要从癫痫缓解前的病程、发作频率、治疗时间、是否需要2种以上抗癫痫药治疗才能控制发作进行评估。一项关于癫痫复发的危险因素分析显示，1年内癫痫控制前达10次以上的癫痫发作是AED停药后复发的重要预测因素［13］。相关研究发现，在首次癫痫症状出现6个月后才开始接受AED治疗的患者，复发的风险可能较高［14］。Ohta等［15］对82例癫痫患者撤药后随访5年以上发现，从AED治疗开始至癫痫控制需5年及以上的患者复发风险较高。Caviedes和Herranz［16］研究发现发作间隔1个月内是撤药后复发的危险因素。Park等［4］对336例癫痫患者进行回顾性、预后分析发现，症状持续时间＞120个月时，早期复发组(即AED停药期间经历复发)的复发风险是停药后持续无癫痫发作患者的4.7倍，表明发作次数多、开始AED治疗时间＞6个月、控制发作需时长及症状持续时间较长的患者撤药后复发风险较高，撤药需谨慎。因此，发作频繁(1年内发作＞10次以上、1个月内发作2次及以上)及开始治疗时间晚(＞6个月)的患者不宜减停药。

1.6 脑电图的异常表现 脑电图是诊断和评估癫痫患者预后的重要辅助检查，脑电图异常提示患者癫痫复发的风险增高。Tang等［17］基于15项包含撤药前脑电图的研究进行荟萃分析发现，撤药前阵发性脑电图异常患者撤药后的复发率是脑电图正常者的2.23倍;而非阵发性脑电图异常者与脑电图正常者撤药后复发率比较差异无统计学意义，提示撤药前阵发性脑电图异常可能是癫痫复发的危险因素。早期研究认为撤药前需进行脑电图检查，未检测到发作间期癫痫样放电时可考虑撤药［18］，但有研究发现丙戊酸等AED可显著抑制神经元痫样放电［19］，撤药前脑电图无异常并不能表示疾病得到真正缓解，因而撤药时或撤药后出现发作间期癫痫样放电对癫痫复发的指导价值越来越受到重视。相关研究提示，撤药期间及撤药后出现发作间期癫痫样放电是撤药后复发的独立预测因素［20］。意大利抗癫痫联盟［9］建议停止治疗时应告知异常脑电图(有或没有癫痫样活动)患者复发风险增加，但如果异常脑电图是唯一的消极预后预测因素，则不应停止治疗。总之，AED停药前异常的脑电图记录，特别是阵发性异常，预示着复发风险高，慢波和棘波活动也显示出中等的预测价值。因此，减药前、减药过程中需复查脑电图，如果发现癫痫样放电则需要停止减停药物。

1.7 AED 既往研究发现不同AED撤药后复发风险不同，且认为使用丙戊酸钠治疗的儿童癫痫患者复发风险高于使用其他药物治疗的患者，其复发风险是苯巴比妥的2.67倍，扑米酮的4.28倍，苯妥英钠的3.38倍，卡马西平的7.15倍［16］。Wang等［21］比较了接受不同AED(卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠和苯巴比妥/扑米酮)单一治疗的无癫痫患者停药后的癫痫复发率，发现接受不同AED治疗的患者癫痫复发率比较差异无统计学意义。因此，不同AED撤药后的复发风险仍存在争议。目前较统一的观点是同时服用AED达2种及以上者撤药后复发风险高［8］。虽然对于不同AED撤药复发风险有争议，但建议撤药时需综合考虑AED的种类及数量，对于使用丙戊酸钠治疗或联合用药者撤药时需谨慎。

2 撤药时机

目前癫痫缓解后的撤药时机尚无统一标准。有研究认为，癫痫患者脑电图中无痫样放电可启动撤药方案［18］;但有研究发现，脑电图中阵发性放电与复发率无相关性［22］。目前，撤药更关注的是癫痫患者的缓解时间［23］。有研究提示，癫痫患者缓解期越长，复发风险越低［5］。

2.1 非手术患者 对于儿童癫痫患者，建议无发作期≥2年开始撤药［23］。Strozzi等［24］研究结果也认为儿童患者至少达2年无癫痫发作再开始撤药。Karalok等［25］对284例儿童癫痫患者的研究显示，停药前癫痫缓解小于3年是复发的主要危险因素，癫痫复发主要发生在AED停药后的前2年，但20%的患者在5年内复发，因此建议撤药前至少有3年的无癫痫发作期，在停用AED后应进行2～5年的临床随访。某些有自发缓解倾向的儿童良性癫痫，为了避免药物的不良反应(如认知功能障碍等)，建议尽早减停药物，一般认为在1年以上无发作可撤药［26］。因此，儿童癫痫患者建议停药前癫痫缓解至少达2年以上，而在有自发缓解倾向的儿童良性癫痫中达1年的无发作期可考虑开始停药。

对于成人癫痫患者，撤药前无发作期应较儿童更长，一般为2～5年［23］。Vorderwülbecke等［5］对256例成人特发性全身性癫痫患者研究发现，如果在发作缓解期＜5年后停药，2/3的患者复发，而在缓解期≥5年后停药只有1/3的患者复发。因此，特发性全身性癫痫患者在考虑停用AED前至少5年内无癫痫发作。有研究报道，局灶性癫痫的成年患者无癫痫发作2～5年后停用AED癫痫复发风险显著增加，但如果无癫痫发作≥5年，则复发风险可能不会增加，5年后未发作可考虑撤药［27］。然而，秦锡祥等［28］对成人全面性癫痫患者进行前瞻性研究，结果显示，早期组(缓解期2～3年)与晚期组(缓解期＞3年)撤药后的复发率比较差异无统计学意义，提示成人全面性癫痫患者2年未发作即可考虑撤药。因此，建议成人特发性全身性癫痫及局灶性癫痫患者最好延长到5年无发作后才可开始减停药物。

2.2 癫痫手术患者 癫痫的患病率为0.8%～1.2%，是最常见的慢性神经系统疾病之一，30%～40%的患者患有耐药性癫痫［29］。有研究证明，成人和儿童药物难治性癫痫患者在接受手术切除后，可以有效地控制发作，提高生活质量及降低死亡率［30］，对于术后是否停药及停药时机仍有争议。癫痫患者经手术治疗控制发作后，停用AED可防止药物不良反应，并可能改善认知功能，如精神运动速度、执行功能和智力［31］。因此，术后癫痫完全控制的患者应积极尝试撤药。Rathore等［32］对接受颞叶前叶切除术的癫痫患者研究发现，手术成功后，内侧颞叶癫痫患者可以安全地撤除AED，接受多种药物治疗的患者可以在术后第3个月末开始缩减AED;接受单一药物治疗的患者可在术后第1年结束后开始缩减AED。而Boshuisen等［33］研究支持儿童癫痫手术后第4个月即可开始停用AED，与术后第12个月停用相比，术后第4个月即开始停用AED的患儿认知功能、行为和生活质量改善更显著。TimeToStop研究发现早期停用AED并不增加癫痫复发风险［34］。总之，与非手术患者相比，癫痫手术患者开始撤药较早，研究支持术后1年内若无发作则可考虑开始撤药，对于儿童癫痫术后甚至可以更早，术后4个月即可考虑启动撤药。

3 撤药速度

尽管临床经验支持缓慢和逐渐降低AED浓度，不建议在短时间内迅速减少药物浓度，但AED的最佳撤药速度目前尚未确定。一项涉及149例儿童癫痫患者的研究发现，快速减量组(6周)和缓慢减量组(9个月)随访1、2、3、4和5年结束时无癫痫发作率比较差异无统计学意义［35］。Gasparini等［36］前瞻性观察350例单药治疗无癫痫发作的成年局灶性或全身性癫痫患者160 d(慢速组)和60 d(快速组)内撤药对复发的影响，随访1年后发现两组癫痫复发、癫痫持续状态、癫痫相关损伤和死亡率比较差异无统计学意义。上述研究均提示，撤药速度不是复发的预测因素。但意大利抗癫痫联盟指南表明突然停药癫痫的复发风险高，建议缓慢停药，减药过程应持续数周至数月，具体撤药速度应根据患者自身情况而定［9］。Cardos等［13］研究表明，在撤药过程中维持低剂量的AED治疗并不会降低癫痫的复发风险，因此一旦决定停用AED应完全撤药。对于联合用药者，建议撤药时逐一先后减少AED剂量［26］，每种药物减停时间不少于3个月，一次只能撤停一种药物;单药治疗时减停时间不少于6个月［26］。

4 小 结

目前癫痫患者撤药的观点不一，对＜2年无发作的癫痫患者即可撤药尚无相应的研究支持，故一般认为患者至少达2年缓解期才考虑撤药，对于成年人建议缓解期(3～4年)更长［37］。具有上述一个或多个危险因素的癫痫患者复发的风险可能更高。因此，撤药时还需考虑上述复发危险因素，综合评估患者癫痫复发风险及获益情况。对于撤药速度的研究证据尚缺乏，但通常不主张快速撤药，减药过程应缓慢至少达数月，直至完全停药。目前对于癫痫患者撤药大部分是回顾性、小样本或非对照的研究，因此关于AED撤药方法仍需进行前瞻性、大样本、随机对照研究。未来随着AED撤药的研究不断深入，将能更好地指导临床癫痫患者的撤药。