尿毒症患者皮肤瘙痒管理的研究进展

丁建平 田素革 郑艳平 朱宝营 张凤杰

慢性肾病相关性瘙痒，又称尿毒症瘙痒(uraemic pruritus，UP)，常发生于晚期慢性肾功能衰竭的患者，表现为局部或全身阵发性瘙痒。研究[1]显示，22%～86%的腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)和血液透析(hemodialysis，HD)患者均存在不同程度的皮肤瘙痒。据透析预后与实践模式研究报道[2]，2012-2015年全球中度以上的UP患者占26%～48%，UP严重影响患者的生活质量及身心健康，导致睡眠障碍、抑郁、沮丧及焦虑等问题[3]。中度和重度UP患者的死亡风险比无瘙痒症状的患者高17%[4]，UP导致的皮肤抓痕可引起皮肤感染，皮肤软组织感染占长期透析患者感染的9%[5]。目前，针对UP患者尚无有效的治疗方法，国外UP的治疗率为42%～67%[6-7]，而国内UP患者的治疗率仅为12.50%～44.10%，患者治疗满意度仅为32.03%[8]。因此本文对国内外关于UP的干预方法进行综述，旨在为UP的有效管理提供参考。

1 临床表现及发病机制

UP表现为双侧不连续瘙痒，具有个体差异性，26.00%～49.22%患者表现为局部或全身中、重度瘙痒，多发生于背部(70%)、下肢(67%)、胸腹部(59%)、上肢(28%)以及头颈(22%)[2，4]。在透析间期或透析后患者瘙痒症状最明显，且夜间及冬天更剧烈，常持续数月至数年，并可随时间变化，男性比女性更易发生UP，腹膜透析患者的UP发生人数和瘙痒强度均较血液透析患者高[9-11]。UP具体的发病机制较复杂，主要有皮肤水分含量减少、免疫炎症假说、阿片类物质假说、血浆中组胺水平升高、甲状旁腺激素机制、外周神经病变等发病机制学说[12]。UP的影响因素有皮肤干燥症、神经组织病变、炎性反应、二价离子的微量沉积和糖化血红蛋白、毒素沉积。血液透析和腹膜透析发生瘙痒的影响因素不尽相同。据相关研究[13-14]报道，血液透析患者体内二价离子(如Ca2+、Mg2+、P2+等)、炎症指标(如白介素、C-反应蛋白)、甲状旁腺功能亢进等与UP有关；腹膜透析患者UP发生的独立危险因素是尿素清除指数<1.88、透析时间长、高蛋白摄入、血清免疫反应甲状旁腺激素增高、超敏C反应蛋白增高等。

2 干预措施

2.1 非药物干预

UP非药物干预方法包括针灸、按摩、光疗、食疗、运动疗法等，非药物干预经济实惠、安全有效，且不良反应少。

2.1.1 针灸

影响瘙痒的递质主要包括阿片肽、组胺、5-羟色胺、白细胞介素、缓激肽、乙酰胆碱、前列腺素、P物质等。多项研究[9，15-16]证实，针灸治疗可有效减轻UP，方法安全有效、简单方便，其原因可能是针灸能减少5-羟色胺、组胺、前列腺素等的产生。据调查[17]发现，日本有1/3的血液透析患者选择用针灸治疗尿毒症瘙痒等并发症。Gao等[16]进行随机对照实验，将68例血液透析伴瘙痒患者随机分为对照组和试验组，对照组给予口服扑尔敏加外用止痒药膏，试验组接受针刺曲池穴、足三里；干预4周后，试验组UP缓解率(97.0%)高于对照组(70.6%)。针灸治疗UP安全、有效、实用性强，但不同的针刺方法的疗效评价仍需要进一步研究。

2.1.2 穴位按摩

中医认为，UP主要是由于血虚生风，肌肤失濡养引起。采用解毒消风、活血化瘀的中药制剂，配合穴位按摩，可从根本上改善患者UP，同时可缓解UP导致的睡眠障碍[17]。Akca等[18]比较穴位按摩和经皮穴位电刺激对UP的影响，结果发现干预后穴位按摩组和经皮穴位电刺激组的瘙痒评分差异无统计学意义，但均低于干预前，说明穴位按摩和经皮穴位电刺激均能改善患者的UP症状。另外，自血穴位注射联合穴位按摩可缓解维持性血液透析患者的瘙痒症状。陈桂梅等[19]将60例血液透析伴瘙痒的患者随机分为实验组和对照组，实验组采用自血穴位注射联合穴位按摩治疗，对照组采用炉甘石洗剂外涂抹瘙痒患处，干预8周后，实验组瘙痒评分明显低于对照组，表明自血穴位注射联合穴位按摩止痒效果较好。Sakuraba等[20]对32例UP患者进行耳穴贴压，连续干预6周，结果干预前后患者瘙痒评分比较，差异有统计学意义，表明耳穴贴压治疗UP有效。该研究使用的王不留行籽进行耳穴贴压，而其他材料如磁珠、药丸、塑料丸等治疗UP的疗效有待明确。目前，针灸或穴位按摩对UP的作用机制需进一步研究，且UP评价方法主观、单一，期待进一步大样本量、多中心、更长疗效追踪时间的高质量研究。

光疗通过抑制辅助性T淋巴细胞调节免疫反应，减少白介素的产生，诱导肥大细胞凋亡，通过调节表皮神经纤维的数量影响P物质和皮肤降钙素基因相关肽等神经肽的释放，使促瘙痒物质光灭活，从而治疗UP[21-22]。目前，UP治疗常见的光疗方式有紫外线A波、宽谱紫外线光和窄谱紫外线光。其中，窄谱紫外线光治疗UP安全有效，红斑并发症少，是当今首选的光疗方式[23]。Sapam等[24]对29例终末期肾病患者实施窄谱紫外线光治疗，结果显示第3周光疗开始显效，7周后疗效更明显，12周末90.4%患者瘙痒症状改善，18周末患者UP复发率为31.58%。Ko等[25]将21例UP患者随机分为对照组和试验组，试验组接受窄谱紫外线光治疗，对照组接受紫外线A波治疗，结果干预6周后2组瘙痒较干预前均改善。目前，光疗的最佳维持剂量及频率尚不清楚，光疗的止痒机制不完全明确，需要进一步的实验室和临床调查研究。

2.1.4 食物疗法

食物疗法即借助食物防治疾病，具有“有病治病，无病防身”的作用，是药物治疗或其他治疗方式的辅助治疗。UP患者应避免食用易致敏和刺激性食物，忌食辛辣食物，禁烟、限酒。此外，还有以下饮食要求。(1)限磷饮食。研究[14]显示，高磷与UP的发生有关。因此，UP患者应避免食用高磷食物，烹饪时注意降磷技巧。避免食用酱油、坚果、杂豆类、乳制品、海鲜类、蘑菇、动物内脏等高磷食物，磷摄入量不超过2 g/d。(2)低蛋白饮食。患者肾功能减退时应低蛋白饮食，蛋白质的摄入限制在0.8 g/(Kg·d)以内。研究[26]证实，UP患者采用低蛋白饮食，患者瘙痒症状可好转。长期素食者体内氧化应激和全身炎性反应较非素食者弱，素食可以缓解T淋巴细胞调节的炎症性皮肤疾病[27]。调查研究[28]发现，素食者体内血清超敏C反应蛋白、白介素及瘙痒评分均较非素食者低。但素食结构较单一，患者的依从性差，因此素食疗法的实用性有待进一步研究。

2.1.5 运动疗法

运动疗法可以转移瘙痒患者的注意力，调节患者的心态和情绪。中医[29]认为，肺主皮毛，肺的精气可以滋养皮毛，肺的宣发功能与皮毛的散气和汗孔的开合密切相关;气功和太极拳是非常适合皮炎患者的运动项目，有利于患者缓解压力和安神。金葵[30]将28例神经性皮炎患者随机分为实验组和对照组，对照组采用常规护理，实验组采用益气养肺功，干预8周后实验组的瘙痒症状和生活质量与对照组相比，差异有统计学意义，表明运动疗法对神经性皮炎所致瘙痒有缓解作用。冯雪[31]将80例规律血液透析时长≥3个月且心功能Ⅰ、Ⅱ级的维持性血液透析患者随机分为对照组和实验组，对照组实施常规运动干预，实验组在对照组基础上进行基于行动研究的居家有氧运动，以健步走为主要运动形式，结果干预后2组瘙痒程度得分比较，差异有统计学意义。目前，UP患者的最佳运动形式、疗效的持续时间及对生化指标的影响尚无定论，需进一步研究为临床UP干预提供证据。

2.2 药物治疗

2.2.1 中草药浴

从中医学角度，UP发生机制为血燥生风，风邪内生，湿毒内聚，长期透析患者气血亏虚，肌肤失养，淤血尿毒郁于腠理，导致皮肤剧烈瘙痒。中药药浴疗法是一种中医外治方法，把煎好的药液混入热水后进行沐浴，可疏导腠理，通调血脉，促进毒素从汗中排出，该方法疗效好，不良反应少，价格低廉，操作简单[32]。有关于中药药浴治疗UP的研究[32]中提到，最常见的19样中药为荆芥、川芎、蝉蜕、积雪草、地肤子、丹参、白鲜皮、防风、当归、苦参、蛇床子、皂角刺、白蒺藜、何首乌、细辛、麻黄、白芷、蝉蜕、大黄，温度40～45 ℃，每次药浴15～60 min，1次/d或每周3次，平均治疗时间为4.7周，结果发现中药药浴能很好的辅助治疗UP，增加每次药浴的持续时间和药浴频次可有效减轻UP，但尚无证据证明长期药浴比短期药浴疗效好。不同剂量、频次、持续时间的药浴治疗效果不同，中药药浴的最佳药方、剂量、频次、长期疗效尚不清楚，是否适合于所有的UP患者，需要进一步进行大样本研究。

2.2.3 黏合剂对微丸8 h漂浮率的影响 分别以水、5%乙醇、5%HPMC为黏合剂，按“2.1”项下方法制备微丸，并按“2.2.1”项下方法考察不同黏合剂对其8 h漂浮率的影响，平行操作3次，结果见图2。由图2可见，采用5%HPMC作为黏合剂制得的微丸具有较高的8 h漂浮率，因此选择5%HPMC为黏合剂。

2.2.2 中药皮肤透析

中药皮肤透析即将能发汗泄浊的药物用布袋包好，放于蒸汽发生器中，患者坐在治疗仪内完成治疗，通过发汗来排泄体内毒素，带走部分蓄积在皮肤上的尿素霜和钙磷沉积物，从而改善终末期肾脏病患者的皮肤瘙痒症状。聂琴琪等[33]进行随机对照试验，发现由于常规中药皮肤透析中蒸汽发生器的温度是恒定的，而中药皮肤透析联合温度调适护理过程中蒸汽发生器里的温度是逐步升温和降温，减少了治疗过程中患者发生心率增快、血压升高、头晕、虚脱等不良反应。与常规中药皮肤透析治疗相比，中药皮肤透析联合温度调适护理的安全性、舒适度、治疗效果更好。

2.2.3 油剂

(1)γ-亚麻酸。γ-亚麻酸与T淋巴细胞及淋巴因子的免疫调节有关，是抗炎物质的前体，对于UP的发生有重要作用。Chen等[34]研究发现用2.2% γ-亚麻酸乳膏涂抹瘙痒部位，每天3次，连用2周，能够缓解UP。研究[35]发现，血液透析患者每天2次，连续6周口服月见草油(γ-亚麻酸来源物)可调节血浆n-6必须脂肪酸浓度，从而降低机体的免疫反应，改善UP症状。(2)ω-3脂肪酸。UP患者体内往往缺乏ω-3脂肪酸[36]。鱼油富含ω-3脂肪酸能够减轻炎性反应，进而减轻瘙痒症状。Peck等[36]把25例UP患者随机分为3组，采用双盲研究设计，分别每天口服6 g鱼油、6 g橄榄油、6 g红花油，外包装均为软胶囊，干预8周后，鱼油组患者的UP比干预前明显缓解，而橄榄油组和红花油组与干预前相比，患者UP评分差异无统计学意义。研究[37-38]显示，ω-3脂肪酸能够减轻心、脑、肺、肾等器官损伤后的炎性反应，但关于ω-3脂肪酸与UP的研究少见，因此国内学者需验证ω-3脂肪酸对UP的疗效。

2.2.4 抗惊厥药

抗惊厥药如加巴喷丁和普瑞巴林作用于突触前电压门控钙离子通道，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，同时减少降钙素原相关肽、谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，从而缓解瘙痒[39-42]。加巴喷丁、普瑞巴林可有效缓解UP，显著降低血磷、免疫反应性甲状旁腺激素[41-42]。加巴喷丁和普瑞巴林的不良反应主要表现为神经系统症状，如镇静、头晕、疲劳、嗜睡等，可能与加巴喷丁、普瑞巴林的亲脂性高，易进入中枢神经系统有关。在临床应用中，普瑞巴林比加巴喷丁更具优势，普瑞巴林比加巴喷丁药效更强，吸收更快，且不良反应更少。

2.2.5 抗组胺药

抗阻胺药能够减少炎症因子的释放，从而缓解UP。Marquez等[41]通过前瞻性交叉临床试验发现，加巴喷丁或地洛他定，中间1周洗脱期后，再使用地洛他定或加巴喷丁均能有效减轻UP，加巴喷丁常导致镇静过度如眩晕、疲乏等，而地洛他定比加巴喷丁更易耐受。

2.2.6 止吐剂(昂丹司琼)

昂丹司琼属于一种强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，有很强的止吐作用。Yue等[42]通过前瞻性、双盲、随机对照试验，将188例UP患者随机分成普瑞巴林组、昂丹司琼组和安慰剂组，结果显示普瑞巴林组患者的UP症状明显减轻，昂丹司琼组与安慰剂组比较，瘙痒评分差异无统计学意义，昂丹司琼对UP疗效甚微，且价格昂贵。普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的衍生物，它通过抑制突触前谷氨酸的释放来缓解瘙痒[43]。但是，Deshpande[44]对1例15岁的UP患者应用予昂丹司琼治疗，结果UP症状减轻。因此，昂丹司琼对UP的治疗效果有待进一步研究。

2.2.7 免疫抑制剂

尿毒症使促炎因子增加，辅助性T细胞、白介素6介导的免疫调节可能是UP的发病原因之一，免疫抑制剂如他克莫司可阻止Thl淋巴细胞分化，抑制IL-2的产生，有效缓解UP[1，41]。Kuypers等[45]进行的前瞻性单中心研究中，21例UP患者每天涂抹他克莫司药膏，干预6周后患者的瘙痒评分与干预前相比降低了81.8%，停药2周后瘙痒评分为干预前基线水平的72.7%，且患者没有严重的副反应，说明他克莫司药膏可以安全、有效的缓解UP。但2006年美国食品药品监督管理局指出，由于动物实验发现他克莫司乳膏有增加皮肤癌的危险性，因此不应长期使用。

2.2.8 抗抑郁药物

抗抑郁药如多虑平(H1受体阻滞剂)和舍曲林(选择性5羟色胺再吸收抑制剂)不仅能改善UP患者的抑郁情况，还能缓解瘙痒症状[1，46]。研究[46]发现，UP患者服用抗舍曲林后，白介素1b、白介素6、肿瘤坏死因子-α、干扰素C等炎性细胞因子减少，87.5%患者的瘙痒症状缓解，且多数患者能够耐受抗抑郁药的眩晕副反应。1项回顾性研究[47]显示，舍曲林治疗UP的最小有效剂量为25 mg/d，由于中、重度UP患者常伴有抑郁，临床上使用抗组胺药无效时可考虑应用舍曲林。

2.2.9 大麻素

大麻素是一种与瘙痒有关的神经调节剂，可以通过减少神经纤维活性和神经肽的释放，从而缓解组胺诱发的UP[48]。研究[48]发现，21例UP患者每日2次、连续3周应用大麻素霜剂涂抹瘙痒处，结果38.1%患者的瘙痒症状有效缓解，81%患者的干燥症治愈。由于样本量小，研究时间短，大麻素在治疗UP的作用需要进一步研究。目前，很多国家对大麻的生产、使用有严格的法律规定，这在一定上限制了大麻的使用。

2.3 其他

除药物管理和非药物管理之外，充分透析、甲状旁腺切除亦可有效缓解UP。充分透析可缓解UP，血液透析滤过可在血液透析同时，向患者体内输入纯净的透析液和置换液，清除血液中的毒素，提高过滤量，从而缓解UP[49]。对于血液灌流与血液透析滤过治疗无效的UP，超高通量血液透析可以有效治疗维持性血液透析患者的结节性痒疹[50]。甲状旁腺功能亢进和钙磷乘积升高是引起UP的原因之一。周鹏等[51]对149例肾性甲状旁腺功能亢进患者实施甲状旁腺全切加甲状旁腺自体移植术，其中145例在术后第2天皮肤瘙痒缓解或消失，4例患者在手术1周后皮肤瘙痒逐渐缓解。甲状旁腺切除适合于伴有UP的甲状旁腺功能亢进的患者。此外肾脏移植能彻底治愈UP，但肾源有限，且费用昂贵，不能满足所有的UP患者。

3 小结

UP的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗及肾脏替代疗法。目前，UP的管理以药物治疗为主，但疗效欠佳，饮食、运动、心理等非药物干预方式的有效性及患者的耐受性需要进一步研究，腹膜透析、血液透析、慢性肾脏病非透析患者瘙痒的管理方法的异同点有待进一步探讨。UP的防治，需要多学科协作，多种干预方式优势互补，以更好的指导临床实践，有效缓解终末期肾脏病患者的瘙痒症状，提高其生活质量。