铁在动脉粥样硬化进展中的作用

阿里米江·阿布里米提，吐尔孙阿依·依斯米提拉，穆叶赛·尼加提

(1.新疆医科大学，乌鲁木齐 830000； 2.新疆维吾尔自治区人民医院急救中心，乌鲁木齐 830000)

2018年中国心血管病报告指出，我国心血管疾病患病率及病死率均呈上升趋势，心血管疾病导致的死亡约占居民疾病死亡的40%，其中动脉粥样硬化是心血管疾病的主要致死原因[1]。目前我国心血管疾病患者约2.9亿，其中冠心病患者约1 100万，心力衰竭患者约450万，高血压患者约2.45亿[2]。动脉粥样硬化是一种复杂的代谢性心血管疾病，以动脉内膜局部脂质入侵集聚、泡沫细胞增多、炎症病变加剧、粥样斑块坏死、溃疡出血及血栓形成为基本特征。目前关于动脉粥样硬化的发病机制存在多种假说，如炎症反应学说、内皮损伤学说、脂质浸润学说、代谢异常学说等，但任何一种单一的假说均不能完全揭示动脉粥样硬化发生的具体机制[3]。研究表明，铁参与动脉粥样硬化的形成，且在许多生理过程中均必不可少，包括氧气运输、氧化磷酸化以及DNA修复等[4-6]。此外，铁还可作为辅助因子调节各种酶，参与氧化和还原过程[7]。同时，体外和体内研究也表明铁代谢在动脉粥样硬化发生发展中具有重要作用[8-9]。现就铁在动脉粥样硬化进展中的作用予以综述。

1 动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，可导致心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛和心源性猝死[10-11]。动脉粥样硬化不仅与脂质积聚有关，还参与病变的进展，如白细胞向病变部位的聚集，白细胞可分泌生长因子，在晚期病变中诱导平滑肌细胞增殖[12-14]。而动脉壁中的低密度脂蛋白滞留被认为是动脉粥样硬化的第一步[15-16]。1973年，有学者提出了损伤反应理论，该理论指出动脉粥样硬化是由内皮损伤引起[17]。1995年，Williams和Tabas[18]首次提出了早期动脉粥样硬化形成的反应-滞留假说，而这一理论源于动脉粥样硬化斑块形成中胆固醇滞留在血管壁中的假说。研究表明，氧化低密度脂蛋白可作为抗原，通过产生抗氧化低密度脂蛋白抗体引发免疫反应[19]。在动脉粥样硬化进展期，巨噬细胞通过吸收氧化低密度脂蛋白将其从动脉部位清除，但却导致泡沫细胞形成和炎症反应激活，从而产生晚期病变的坏死核心[20]。

动脉粥样硬化进展的特征是巨噬细胞内氧化脂蛋白和胆固醇酯积累，导致泡沫细胞形成，最终致内皮细胞凋亡和坏死。动脉粥样硬化斑块由脂质、纤维化和炎症细胞组成[21]。动脉硬化晚期病变的坏死核心可加速单核细胞的表达，而单核细胞又可分化为巨噬细胞，释放细胞因子和生长因子，进一步促进炎症过程[22]。动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞的密度和坏死核的大小是斑块破裂与血管闭塞的关键决定因素[23]。因此，进一步了解巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用，可为动脉粥样硬化的治疗提供新思路。

2 铁代谢

2.1铁的来源和分布 铁是人体必需的微量营养素之一，90%的铁需求来源于衰老红细胞的分解[24]。大多数铁以三价铁离子(Fe3+)的形式进入体内，Fe3+主要存在于植物中，吸收前需经肠黏膜中的铁还原酶还原。二价铁离子(Fe2+)可直接被食物吸收，因此其生物利用度较高。人体平均每日摄入铁12～15 mg，但仅有1～2 mg被人体利用[25]。

人体内平均含铁3～5 g，其中一部分铁与红细胞中的血红蛋白结合，其余则储存于肝脏和脾脏的肝细胞、巨噬细胞中，与铁蛋白结合[24]。所有人类细胞均含有一定比例的铁，这些铁被整合到铁硫簇中或储存于线粒体。细胞外的铁仅约占全身铁的0.1%，且主要与血清中的转铁蛋白结合[26]。

2.2铁调素-铁调素轴对有效铁和循环铁的直接控制 铁的流失不受调节，大多数铁在体内作为红细胞被保存和回收。巨噬细胞吞噬衰老的红细胞，并将铁释放到循环中，而释放的铁主要用于骨髓造血或被储存于肝脏[27]。全身的铁稳态主要由铁调素调节，并通过十二指肠的饮食吸收来维持。十二指肠细胞色素B、二价金属转运蛋白1等铁转运蛋白在十二指肠铁吸收中起重要作用，Fe3+首先被十二指肠细胞色素B还原为Fe2+，Fe2+再由二价金属转运蛋白1转运入肠细胞[28]。铁可以通过基底外侧膜转运蛋白储存或输出到循环中。铁调素通过铁转运蛋白的吸收和降解来负调节十二指肠中铁的吸收[29]。如在缺铁条件下，铁调素水平降低、十二指肠铁转运蛋白水平升高，导致铁吸收加快；在铁过量条件下，铁调素水平升高、十二指肠铁转运蛋白水平降低，导致铁吸收被抑制[25]。

2.3铁的运输和储存 转铁蛋白是血清中主要的铁结合蛋白，可将Fe3+输送至细胞中。在有氧环境或水溶液中，铁处于氧化态(Fe3+)，由于可溶性较差，需要与蛋白质或亲水性螯合剂结合才能被生物利用。而Fe2+作为电子供体，则可溶于水溶液。虽然铁对生命很重要，但游离铁具有潜在的毒性。如Fe3+参与芬顿氧化还原，产生反应性羟基，抑制许多大分子(包括DNA和蛋白质)物质的表达[30]。由于人体内没有铁的排泄机制，调节铁的摄取是直接控制铁稳态的唯一机制。在十二指肠和空肠肠腔内，铁首先被二价金属转运蛋白1吸收，然后再被转移至血液中[31]。铁蛋白是主要的铁储存蛋白，由铁蛋白重铁链1和铁蛋白轻链组成，24个铁蛋白亚基被组装成一个高分子量的铁蛋白壳，这个铁蛋白壳可以螯合约4 500个Fe3+原子[32]。然而，绝大多数铁用于血红蛋白的合成，储存铁的量约占人体内储存铁的1/3[30]。

3 铁与动脉粥样硬化

3.1铁与内皮激活和内皮功能障碍 研究证实，内皮功能障碍是许多心血管疾病的早期病理生理改变，包括冠心病和高血压[33]。内皮功能障碍通常与活性氧类(reactive oxygen species，ROS)/不对称二甲精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)/内皮型一氧化氮合酶/二甲基氨基水解酶Ⅱ通路的改变有关[34]。血管内皮细胞是铁过载损伤的主要靶细胞之一，其参与机制可能与ROS的过量产生有关[35]。铁的氧化活性较强，人体摄入过量的铁可迅速氧化体内不稳定的生物分子，产生大量的氧自由基，损伤血管内皮细胞和其他靶细胞。血管内皮细胞的产生与细胞内ROS生成互为因果，内皮细胞功能异常与多种血管内皮功能失调性疾病高度相关[36]。作为一个独立的预测因子，ADMA可促使血管内皮细胞中的一氧化氮合酶解偶联，从而促进ROS的产生[37]。此外，线粒体是多功能细胞器，可引起细胞功能障碍或细胞凋亡[38]。正常线粒体可产生大量ROS，并以正反馈方式释放ROS，导致其激增；线粒体膜电位振荡导致线粒体通透性转运孔开放、外膜破裂，引起线粒体不可逆性损伤基质膨胀、细胞色素C的释放，最终导致细胞凋亡，即线粒体是铁过载导致的血管内皮细胞损伤的靶细胞器[39]。过量的ROS可抑制二甲基氨基水解酶Ⅱ和ADMA的积累，而ADMA可减少一氧化氮合成，产生更多的ROS，从而形成恶性循环；同时，过量的ROS进入线粒体，激活ROS引起的ROS释放机制形成另一个恶性循环，这两个循环共同导致ROS爆发、线粒体功能障碍，进而损害血管内皮细胞[40]。

此外，铁过载还可通过促炎作用驱动内皮功能障碍[41]。铁过载通过上调血管内皮细胞中血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1等促炎标志物的表达，降低内皮型一氧化氮合酶的活性，损害血管内皮的舒张功能[42]。此外，血管内皮细胞中线粒体转运体ATP结合盒转运体亚家族B成员8(ATP-binding cassette subfamily B member 8，ABCB8)下调可导致铁依赖的线粒体ROS产生，进而导致线粒体活性降低和血管内皮损伤[43]。因此，铁螯合剂治疗可减轻内皮氧化应激，修复损伤的内皮细胞。神经纤毛蛋白1或ABCB8下调均可影响线粒体ROS产生，神经纤毛蛋白1和ABCB8通过共同途径促进铁稳态、线粒体功能和内皮细胞的衰老[44]。内皮细胞在调节全身铁稳态中起核心作用，铁依赖的内皮功能障碍可导致血管疾病和非血管疾病；此外，铁过载可增加单核细胞与内皮细胞的黏附，通过内皮层迁移、内皮损伤、凋亡、增加内皮通透性，从而降低一氧化氮的生物利用度[45]。

3.2铁与血管平滑肌细胞功能障碍 血管平滑肌细胞在血管稳态和张力调节中起关键作用，病理情况下，血管平滑肌细胞从收缩表型转换为合成表型，造成血管硬化和管腔狭窄，导致动脉粥样硬化的发生[46]。铁过载可引起血管平滑肌细胞增殖、凋亡、ROS产生、表型转换和钙化等功能障碍[47]。动物实验表明，铁主要沉积于动脉中膜，使斑块内的血管平滑肌细胞获得巨噬细胞样表型，从而导致铁过载的血管平滑肌细胞出现迁移、胶原减少以及泡沫细胞和脂质水平增加，形成不稳定斑块，易于破裂，而血管平滑肌细胞中铁的积累也创造了一个促氧化的微环境，促进泡沫细胞的发育和斑块的破裂[48]。

3.3铁与巨噬细胞功能障碍 巨噬细胞是动脉粥样硬化病变中的主要免疫细胞群，在动脉粥样硬化的发生发展中具有重要作用。在动脉粥样硬化斑块中检测到两种不同的巨噬细胞亚型[27]，即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞可通过产生促炎细胞因子增加或维持炎症反应，M2型巨噬细胞是抗炎巨噬细胞，参与组织修复，M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞之间的平衡参与动脉粥样硬化的发病机制[49]。M1型巨噬细胞可促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1和诱导型一氧化氮合酶高表达[50]。在晚期、不稳定的动脉粥样硬化斑块中，包含以M1型巨噬细胞为主的炎症因子和大量富含脂质的坏死核[51]。同时，内源性非酯化脂肪酸、氧化脂质以及细胞因子(如γ干扰素)等也有助于M1型巨噬细胞的激活[52-53]。M1型巨噬细胞可通过脂质积累转化为泡沫细胞，这也是动脉粥样硬化形成的关键步骤[35]。此外，脂质摄入是动脉粥样硬化斑块中M1型巨噬细胞分化的主要刺激因子，可诱导炎症细胞因子的产生和泡沫细胞的形成，M1型巨噬细胞通过旁分泌方式诱导平滑肌细胞增殖，使平滑肌细胞从介质迁移至内膜，从而促进动脉粥样硬化[54]。同时，由M1型巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶9可水解纤维帽内的胶原纤维，从而导致斑块失稳[55]。铁过载可改变巨噬细胞的功能，包括促进ROS的产生、炎症反应、泡沫细胞的形成、糖酵解和巨噬细胞极化。巨噬细胞内铁水平升高可导致M1型巨噬细胞增加，从而促进动脉粥样硬化[56]。铁调素是体内稳态的激素调节剂，可降低血清铁水平并增加巨噬细胞内的铁聚集，铁调素缺乏可导致巨噬细胞铁水平降低、炎症反应减少，从而起到抗动脉粥样硬化的作用[7]。一项动物模型实验表明，铁可通过白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3通路激活巨噬细胞，并上调铁调素的表达[57]。还有研究发现，铁过载不仅可导致巨噬细胞积聚和炎症反应，促进动脉粥样硬化，还可通过增强糖酵解诱导M1型巨噬细胞极化[56]。

与M1型巨噬细胞相比，脂质中的M2型巨噬细胞水平降低，且不转化为泡沫细胞，同时M2型巨噬细胞可吞噬动脉粥样硬化斑块中的凋亡泡沫细胞，从而促进组织修复并抑制病变进展[58]。但在晚期动脉粥样硬化斑块中，凋亡泡沫细胞衍生的细胞碎片以及脂质的积累增加可能超过M2型巨噬细胞的胞吐能力，从而促进坏死核心的形成，导致炎症、坏死和血栓形成[59]。

4 小 结

随着居民生活水平的提高以及膳食的改善，铁过载所造成的损害也越来越受到人们的关注。巨噬细胞胞内铁代谢的改变可影响其炎症和脂质反应，从而加速动脉粥样硬化发生。针对巨噬细胞和铁调素的靶向治疗以及通过铁限制和抗炎策略可能成为治疗心血管疾病的新方向，但具体机制仍需进一步探讨。铁参与动脉粥样硬化形成的机制复杂，未来仍需更多分子生物学研究、动物模型以及临床试验证明铁在动脉粥样硬化中的具体作用机制和途径。