右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮对难治性癌痛患者静脉自控镇痛的效果

谭雷　苏小虎　万利芹　胡筱　朱伟　刘益民　高玉杰

[關键词] 右美托咪啶;亚麻醉剂量氯胺酮;静脉自控镇痛;晚期癌痛;镇痛效果

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0129-04

Analgesic effect of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine intravenous patient-controlled analgesia in patients with refractory cancer pain

TAN Lei1   SU Xiaohu1   WAN Liqin1   HU Xiao2   ZHU Wei3   LIU Yimin2   GAO Yujie2

1.Department of Anesthesiology，First People's Hospital of Suqian，Suqian  223800，China;2.Department of Oncology，First People's Hospital of Suqian，Suqian  223800，China;3.Department of Anesthesiology，First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect and safety of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine patient-controlled intravenous analgesia（PCIA） in patients with advanced cancer pain. Methods  Sixty patients with advanced cancer pain hospitalized in the First People's Hospital of Suqian from October 2017 to November 2019 who had inadequate response to three-step analgesia or obvious adverse events were selected.They were divided into two groups using the random number table method，as the control group （group C） and the dexmedetomidine combined with ketamine group （DK group）. The VAS score，OAA/S score，patient quality of life and satisfaction score before PCIA （T0）， at 1 d（T1），2 d（T2）， 5 d （T3），10 d （T4） after PCIA，daily equivalent dosage of morphine，and occurrence of adverse events，such as constipation，nausea，vomiting and lethargy，of the two groups were recorded. Results The VAS scores of the two groups at T1-T4 were significantly lower than those at T0（P<0.05）. The VAS scores of the DK group at T1-T4 were significantly lower than those of group C（P<0.05）. The OAA/S scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05） .The quality of life and satisfaction scores of the two groups at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05）. The quality of life and satisfaction scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those of group C（P<0.05）. The daily equivalent dosage of morphine，occurrence of nausea，vomiting and constipation in the DK group were significantly lower than those in group C（P<0.05）. Conclusion  Dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine PCIA can enhance the analgesic effect in patients with advanced cancer pain， decrease the use of morphine，reduce occurrence of adverse events，and improve the quality of life and satisfaction of patients.

[Key words] Dexmedetomidine;Sub-anesthetic ketamine;Patient-controlled intravenous analgesia;Advanced cancer pain;Analgesic effect

疼痛是晚期肿瘤患者常见的临床癥状之一，晚期癌症患者疼痛发生率约60%～80%，其中40%的患者疼痛得不到有效控制，发展为重度疼痛[1-2]，患者身心处于极度的痛苦之中，造成全身情况恶化或干扰抗癌治疗。晚期癌痛使用单一药物治疗时顽固且难治，长时间应用时患者对单一镇痛药物敏感度降低，可尝试采用多模式镇痛以降低单一药物的副作用以及获得较为良好的镇痛效果。传统的阿片类药物、非甾体类镇痛药以及肾上腺素能α2受体激动药[3]是我国在治疗晚期癌痛方面的经典药物。其中吗啡为最常使用的阿片类药物，在治疗晚期癌痛方面疗效显著[4]，但其最大的缺点与不足是该药物在长时间大剂量应用会导致患者痛阈降低，副作用不耐受等。右美托咪啶为强效、高选择性肾上腺素α2受体激动药，镇静作用强，具有抗交感神经兴奋且对呼吸无抑制作用的特点[5]。氯胺酮为NMDA受体拮抗剂，是目前唯一有镇痛作用的非阿片类静脉麻醉药，具有镇痛作用强等优点，亚麻醉剂量对晚期癌痛患者即具有很好的镇静镇痛效果，且对呼吸影响小[6]。本研究探讨右美托咪啶、亚麻醉剂量氯胺酮及吗啡三者联合用于晚期难治性癌痛患者的不良反应、安全性以及镇痛效果。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取宿迁市第一人民医院2017年10月至2019年11月住院的经癌痛三阶梯镇痛治疗效果不佳或副作用难以耐受的晚期癌痛患者60例，其中男32例，女28例。年龄26～80岁，平均年龄为（63.79±9.68）岁;肺癌13例，胃癌13例，肠癌7例，胰腺癌7例，妇科肿瘤10例，胆囊癌3例，肝癌7例。按随机数字表法分为两组，右美托咪啶复合氯胺酮组（DK组）和对照组（C组），每组各30例，两组患者在年龄、性别、体重、肿瘤类型、静脉自控镇痛（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）前等效吗啡用量等方面均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

本研究经我院伦理委员会批准且所有患者均签署PCIA知情同意书。纳入标准[7]：①经过确诊为晚期恶性肿瘤患者，预计生存时间超过3个月;②经癌痛三阶梯治疗后不良反应不能耐受或（和）对疼痛控制不佳者，视觉模拟评分（Visual Analogue Score，VAS）≥5分和（或）爆发痛次数每天≥2次;③能够按需自行操作使用PCIA泵且患者及家属能够充分理解PCIA泵的优点和风险。排除标准[8]：合并全身严重性疾病者;患缺血性心脏病或传导障碍者;恶病质患者;近期服用抗抑郁剂或β-受体阻滞剂者;合并严重认知功能障碍无法进行NRS评分者;对所用药物过敏者;24 h口服吗啡用量超过300 mg者。

1.2方法

将患者所使用PCIA泵中阿片类药物，在试验开始前24 h换算为等效口服吗啡剂量，然后按3：1的转换系数换算成24 h静脉吗啡剂量。C组PCIA泵内灌入4 d吗啡注射量（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：H21021995，规格：1 mL：10 mg）;DK组在C组的基础上加入氯胺酮（福建古田医药股份有限公司，批号：KH110530，规格：2 mL：0.1 g）10.8 mg/kg（90  μg/（kg·h）及右美托咪啶（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20090248，规格：2 mL：200 μg）12 ug/kg（0.1 ug/（kg·h）。各组在行PCIA之前均静脉注射昂丹司琼4 mg，且在PCIA泵中加入地塞米松20 mg以及昂丹司琼16 mg并用0.9%氯化钠稀释至200 mL。两组自控药物输注泵设置相同参数（首次剂量2 mL，持续注药剂量2 mL/h，单次追加注药剂量1.5 mL/次，PCIA锁定时间10 min）经静脉注入患者体内。随时评估患者的镇痛疗效，随时调节药物输注参数。停用传统镇痛药物24 h后开始实施PCIA镇痛，且实施PCIA患者均行综合心电监护。如患者出现镇痛，镇静过度或不足时，通知医护人员重新设置PCIA参数。将锁定时间延长或缩短，背景剂量和自控剂量调小或增大。另外需要告之患者或其家属如出现爆发性疼痛需及时按下自控镇痛按钮。

1.3观察指标

1.3.1 VAS疼痛评分  采用VAS疼痛评分评估疼痛[9]，0分为无痛，1～4分为轻度疼痛，5～7分为中度疼痛，8～10分为重度疼痛。

1.3.2 OAA/S镇静评分  采用OAA/S镇静评分评估镇静[10]：0分为对挤捏斜方肌无反应;1分为对轻拍或轻推无反应;2分为轻拍或轻推有反应，昏睡，言语不能分辨;3分为反复或大声呼唤后言语模糊，目光呆滞;4分为对正常语调的呼名反应冷淡;5分为对正常语调的呼名反应迅速;其中4～5分为镇静满意，3分及以下为镇静过度。

分别记录DK组患者与C组患者在PCIA前（T0）、PCIA后1 d（T1）、2 d（T2）、5 d（T3）、10 d（T4）时VAS评分、OAA/S评分、每日吗啡用量以及不良反应（包括呼吸抑制、过度镇静、皮肤瘙痒，恶心呕吐、排尿困难等）的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据处理，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料用（x±s） 表示，应用重复测量的方差分析进行组内比较，应用t检验进行两组间比较;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者 VAS评分比较

两组患者的VAS评分在T1（T4时均较T0时降低（P<0.05）;DK组患者的VAS评分在T1（T4时均较C组降低（P<0.05）。见表2。

2.2两组患者OAA/S镇静评分比较

DK组患者的OAA/S镇静评分在T1（T4时均较T0时升高（P<0.05），C组与DK组PCIA前、PCIA后OAA/S镇静评分，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3两组患者每日吗啡用量及不良反应比较

DK组患者每日吗啡用量显著少于C组。两组患者烦躁不安较PCIA前明显改善（P<0.05），DK组较C组明显改善（P<0.05）。DK组患者出现恶心、呕吐、便秘显著少于C组（P<0.01）。见表3。

3 讨论

晚期癌痛患者疼痛剧烈，严重影响患者及其家属的生活质量。多种治疗方法和多种药物即多模式镇痛积极治疗可显著提高晚期癌痛患者的生活质量以及镇痛质量，特别是针对那些口服困难的患者，而改变用药途径，将等效口服药物转换为静脉自控镇痛持续给药可以避免复杂的药物组合和频繁的用药等原因导致的患者用药意愿和依从性下降，止痛疗效也可因此得到改善[12]。

右美托咪啶（Dexmedetomidine）是一种新型α2肾上腺能受体激动药，具有镇静、镇痛及抗焦虑、抑制应激反应的作用，可以减少镇痛药的用量，还可以预防恶心、呕吐的发生[13]。陈浩飞等[14]研究报道右美托咪啶联合吗啡静脉自控镇痛可有效控制肿瘤患者晚期癌痛，提高患者生活质量，并能够明显减少吗啡的用量和不良反应。

氯胺酮是NMDA受体拮抗药，主要通过阻滞NMDA受体减弱机体对阿片类药物的耐受性及中枢敏化而发挥镇痛效应[15]，与阿片类药物合用可减少其用量，增强镇痛效果并减少术后恶心、呕吐的发生率[16]。亚麻醉剂量氯胺酮保留了氯胺酮的强力止痛性能，副作用的发生率却很低，可以抑制或翻转吗啡的耐受和痛觉过敏并增强吗啡的镇痛效果[17]，作为辅助药物在术后多模式镇痛中发挥重要作用，已经成为目前治疗顽固性癌痛的最为先进有效的方法之一。

本研究将吗啡、右美托咪啶和亚麻醉剂量氯胺酮三种药物联合应用，既能作用于阿片受体发挥镇痛作用，又能激动α2受体和阻滞NMDA受体而发挥辅助镇痛作用，从而产生协同镇痛、镇静效应，降低不良反应，改善患者的睡眠和疼痛的恶性循环。本研究采取“背景量+患者自控量”将吗啡注射液等效转换的剂量、右美托咪啶及亚麻醉剂量氯胺酮经PCIA持续给药的方法，既能维持药物的有效血药浓度，同时能及时快速达到镇痛的功能，满足患者对镇痛个体差异的要求，解决用药量不足与过量的问题，从而达到良好的镇痛效果，在不增加不良反应的前提下最大限度的满足患者药物需求[18]。

本研究结果显示两组患者PCIA后不同时间点的VAS镇痛评分较PCIA前均明显下降，说明PCIA给药较口服用药具有更好的镇痛效果。PCIA后DK组较C组不同时间点NRS镇痛评分均明显下降，DK组吗啡消耗量显著少于C组，恶心呕吐、便秘等不良反应的发生率显著少于C组，说明右美托咪啶复合亚麻醉剂量氯胺酮能够明显改善患者的疼痛，减少吗啡的消耗量，降低不良反应。

本研究结果显示两组患者PCIA后不同时间点OAA/S评分比PCIA前均升高，躁动均明显减少，可能与患者PCIA相比较于口服镇痛其效果显著，患者疼痛明显缓解有关。DK组患者PCIA后不同时间点OAA/S镇静评分相比较于C组时明显提高，躁动明显减少，可能相较于对照组，右美托咪啶联合亚麻醉剂量氯胺酮镇痛效果更完善，患者舒适度更高及右美托咪啶、亚麻醉剂量氯胺酮均有镇静作用有关;此次研究中两组患者均未出现镇静过度以及呼吸抑制，可能与选择的右美托咪啶[14]和氯胺酮剂量较低有关[19];两组患者均未发生眩晕、幻觉等副作用，可能与氯胺酮剂量较低及右美托咪啶其神经保护作用有关。

综上所述，右美托咪啶联合亚麻醉剂量氯胺酮静脉自控镇痛对晚期癌痛患者具有强镇痛效果，可减少吗啡的每日使用剂量，减少不良反应，显著改善患者及家属的满意度和生活质量。

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（收稿日期：2020-12-20）