盐酸纳美芬在儿童心肺复苏后神经系统保护作用的临床研究

李牧，韩美林，代云红，濮祥强，董兴强，石初进，李莺

(苏州大学附属儿童医院，江苏苏州 215000)

心肺复苏术(CPR)作为呼吸心跳骤停后的有效抢救手段已被全世界作为基础急救措施广泛应用，使得各种因素所致的心跳呼吸骤停的病死率明显下降。然而，心肺复苏后因脑缺氧缺血、缺血再灌注损伤等各种因素会引起继发性脑损伤，影响预后。炎性反应是脑缺血再灌注损伤的重要机制之一。盐酸纳美芬是一种新型的高纯度内源性阿片受体拮抗剂，有研究发现，盐酸纳美芬可有效减轻颅脑损伤患者体内炎症反应及氧化应激反应，对颅脑损伤有一定的保护作用[1]。本研究探讨了盐酸纳美芬对心肺复苏后患儿神经系统的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年6月入住苏州大学附属儿童医院儿科重症监护病房(PICU)心肺复苏后患儿40例，其中男28例，女12例，年龄2个月～18岁，平均年龄(5.26±1.97)岁。重症脑炎21例，急性白血病14例，严重心律失常5例。所有患儿都有心跳呼吸骤停表现，并均给予心肺复苏治疗。将40例患儿按随机数表法分为治疗组和对照组各20例，治疗组中男13例，女7例，年龄(4.97±1.58)岁；对照组中男15例，女5例，年龄(5.71±1.88)岁。所有患儿均存活超过30 d。两组患儿性别、年龄等比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患儿病因与复苏时间比较见表1。

表1 两组患儿病因与复苏时间比较 例

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：(1)年龄2个月～18岁；(2)家属已签署知情同意书；(3)家属能够且愿意与研究者及其同事进行沟通；(4)心肺复苏后有给药指征。排除标准：(1)对受试同类药物不耐受或过敏；(2)有医源性严重不良反应病史；(3)患有任何并发疾病，从而会对该药产生不良反应，或对该药作用定量分析产生干扰作用，或影响研究药物的吸收、代谢或排泄并具有显著临床意义；(4)外院已予类似药物治疗；(5)高血压不能控制(收缩压≥180 mm Hg，舒张压≥110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；(6)已使用氟马西尼类等药物(诱发癫痫)。

1.3 方法

对照组采用常规降颅压(甘露醇、甘油果糖)、抗感染及营养神经等治疗。治疗组在常规治疗的基础上采用盐酸纳美芬注射液(乐萌，成都天台山制药有限公司，国药准字H20080645)治疗，前3 d每天2次静脉滴注，每次0.2 mg，间隔时间为12 h，接下来每日1次，每次 0.2 mg，连续治疗2周。分别于治疗前、治疗后第1、3、7天抽取患者清晨空腹肘静脉血2 mL，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清强啡肽(DynA1-13)水平，严格按照试剂盒说明书操作。比较两组患儿治疗前后格拉斯哥昏迷评分(GCS)及治疗前后呼吸、循环异常发生率，观察治疗期2 h和观察期7 d的不良事件发生情况。分析治疗后患儿临床特点，记录两组患儿临床症状体征、GCS评分、脑部影像学及脑电图检查。

1.4 GCS评分标准

(1)睁眼动作：①自动睁眼4分；②言语呼唤后睁眼3分；③疼痛刺激后睁眼2分；④对疼痛刺激无睁眼 1分。(2)言语反应：①有定向力5分；②对话混乱4分；③不适当的用语3分；④不能理解语言 2分；⑤无言语反应1分。(3)运动反应：①能按吩咐做肢体活动6分；②肢体对疼痛有局限反应5分；③肢体有屈曲逃避反应4分；④肢体异常屈曲3分；⑤肢体直伸 2分；⑥肢体无反应1分。GCS评分最低3分，最高15分。13～15分且昏迷时间<20 min为轻度昏迷；9～12分且昏迷时间在20 min～6 h为中度昏迷；3～8分且昏迷时间>6 h为重度昏迷。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件，计量资料用表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后DynA1-13水平比较

治疗前两组患儿血清DynA1-13水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第1、3、7天治疗组DynA1-13水平出现持续降低趋势，且低于对照组，尤其是治疗后第1天治疗组血清DynA1-13水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。而对照组DynA1-13水平先上升，在治疗后第1天达峰值，后缓慢降低，且其下降趋势较治疗组慢。见表2。

表2 两组患儿治疗前后血清中DynA1-13水平比较 pg/mL

2.2 两组患儿呼吸、心率变化情况及药物不良反应比较

治疗组呼吸异常、心率异常发生率均低于对照组，且治疗组心率异常的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。两组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗后呼吸、心率变化情况及不良反应比较 例

2.3 两组患儿治疗后临床症状比较

治疗1个月后治疗组GCS评分为(7.5±2.61)分，对照组为(6.6±2.82)分，差异无统计学意义(P>0.05)。观察治疗后患儿脑部影像学及脑电图资料，心肺复苏时间<5 min的患儿，头颅MRI异常主要表现为脑水肿、缺氧缺血性脑改变，脑电图异常表现为慢波。采用盐酸纳美芬治疗的9例患儿中有2例出现头颅MRI异常，2例出现脑电图异常，而对照组的8例患儿中有5例出现头颅MRI异常，3例出现脑电图异常；而复苏时间>5 min的患儿，头颅MRI异常主要表现为脑水肿、缺氧缺血性脑改变、脑软化、脑萎缩改变，脑电图异常表现为低电压、慢波、异常癫痫波。采用盐酸纳美芬治疗的11例患儿中有6例出现头颅MRI异常，5例出现脑电图异常，而对照组的12例患儿中有5例出现头颅MRI异常，6例出现脑电图异常。治疗组患儿脑部影像学、脑电图异常发生率均低于对照组。对于心肺复苏时间< 5 min的患儿，两组患儿在呼吸机使用时间、瞳孔反应、肌张力状态比较差异无统计学意义；对于复苏时间>5 min的患儿，治疗组呼吸机使用时间明显短于对照组[(12±2)dvs(21±3)]d(P<0.05)。治疗组有75%(15/20)患儿在治疗后的14 d瞳孔反射出现，主要为瞳孔反射迟钝，但对照组仅有35%(7/20)的患儿在治疗后的14 d出现瞳孔反射。肌张力增高是两组患儿的主要临床表现，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

心肺复苏是抢救心跳呼吸骤停等危重患者的重要手段，但心肺复苏后带来的强烈的应激反应及缺血再灌注损伤等因素导致脑组织水肿、线粒体损伤、能量代谢异常、钙离子超载、自由基损害等[2-3]一系列继发性脑损害也越来越多地引起关注，因此心肺复苏后对脑组织的保护及促进脑功能恢复非常重要。

心肺复苏后继发性脑损伤有许多因素参与，其中的一个重要因素便是内源性阿片肽。内源性阿片肽是体内广泛分布的具有阿片样活性的一类物质，主要分布于中枢神经系统，在生理情况下与代谢调节、信息传递、痛觉调制等[4]有关。在机体遭受创伤等应激情况下，内源性阿片肽会大量合成和释放。大量内源性阿片肽结合阿片受体，通过影响Na+-K+-ATP酶、细胞膜上离子通道的通透性、促进血管内皮细胞生成大量自由基、影响心血管系统的自主调节功能等多种途径导致脑组织损伤，成为自损因子[5]。内源性阿片肽主要包括神经元特异性烯醇化酶(NSE)、内啡肽以及强啡肽三类，DynA1-13是活性较强的强啡肽，有研究表明DynA1-13在创伤性脑损伤、脑缺血再灌注损伤患者的血清含量明显升高，是创伤性脑损伤的特异性指标[6]。

盐酸纳美芬作为一种新型阿片受体拮抗剂，可竞争内源性阿片肽与阿片受体结合，抑制机体损伤后大量内源性阿片肽引起的级联式炎性损伤及继发性脑损伤[7]，可改善动物脑损伤后炎性反应，减轻继发性脑损伤[8]。本研究结果表明，心肺复苏后治疗组患儿效果优于对照组，治疗后血清中DynA1-13水平明显低于对照组，尤其是治疗后的第1天，证明心肺复苏后患儿给予盐酸纳美芬治疗可早期降低血清中强啡肽水平。跟踪治疗后 1个月患儿GCS评分，分析发现治疗组与对照组差异无统计学意义，在随访追踪过程中也发现，在心肺复苏时间<5 min的患儿，采用盐酸纳美芬治疗的9例患儿中有2例出现头颅MRI异常，2例出现脑电图异常，而对照组的8例患儿中有5例出现头颅MRI异常，3例出现脑电图异常；复苏时间>5 min的患儿，采用盐酸纳美芬治疗的11例患儿中有6例出现头颅MRI异常，5例出现脑电图异常，而对照组的12例患儿中有5例出现头颅MRI异常，6例出现脑电图异常，但是由于治疗前未能留存影像学或脑电资料，故不能完全对比治疗前后的差异，但是治疗组患儿结果异常概率低，而且在临床中发现治疗组患儿在呼吸机使用时间和瞳孔反应恢复情况相较于对照组都有所改善，在一定程度上也证实了盐酸纳美芬对心肺复苏后患儿的神经系统保护作用。前期研究表明，盐酸纳美芬可改善重症颅脑损伤手术后患儿颈动脉血流，改善强啡肽、内啡肽及NSE等内源性阿片肽引起的继发性脑损伤[9-10]，从而发挥其脑功能保护作用，在新生儿缺血缺氧性脑病的治疗中，同样存在颅脑保护作用[11]，与本研究结论一致。与纳洛酮等传统的阿片受体拮抗剂相比，盐酸纳美芬具有半衰期长(约11 h)、起效快、血脑屏障穿透性强、毒副作用少等优点[12-13]。通过分析两组患儿之间药物毒副作用，发现治疗组与对照组比较差异无统计学意义，进一步说明了该药物的安全性以及在临床应用的优势[14]。盐酸纳美芬可以改善休克患者的血流动力学，降低休克患儿的心率[15]。本研究也发现盐酸纳美芬治疗组患儿心率异常发生率明显降低，与前期研究结果一致。

综上所述，盐酸纳美芬可降低心肺复苏后患儿血清中DynA1-13含量，对心肺复苏后患儿神经系统有一定的保护作用，可改善心肺复苏后患儿的心率异常和呼吸异常发生率，而不增加药物的不良反应，安全可行。