ACEI/ARB与SGLT2i在糖尿病肾病治疗中的研究进展

陈俊安 张林潮

（柳州市柳铁中心医院内分泌科，广西 柳州，545007）

在过去的20 多年，抑制RAAS 系统使肾小球内压降低，进而降低尿蛋白并使肾功能衰竭的进展得到延缓，为DN 患者提供了治疗依据[1]。SGLT2 抑制剂作为目前市场上的一种新型的口服降糖制剂，可能存在潜在的肾脏保护作用，它通过阻止钠、葡萄糖在肾小管的重吸收，促进尿钠、尿糖的排出，为降低DN早期高滤过提供了基础。本文就这两类药物在防治糖尿病肾病中的治疗进展，及两者协同作用对糖尿病肾病的影响及安全性进行综述。

1 DN 的发病机制

DN 是指由糖尿病引起的肾损伤，主要包括 eGFR（肾小球滤过率）< 60 ml/min/1.73 m2或者尿白蛋白与肌酐比值（UACR）> 30mg/g 持续超过 3 个月[2]。DN 的发病由多种因素引起，糖代谢异常及血流动力学障碍被认为是多种因素当中两种主要的发病机制。

2 ACEI/ARB 与糖尿病肾病

DN 早期的主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚; 后期为肾小球、肾小管间质纤维化。临床上早期可表现为肾小球滤过率减少，然后出现微量白蛋白尿、动脉血压升高、蛋白尿和体液潴留，最终导致肾衰竭。蛋白尿是2 型糖尿病患者肾功能和心血管功能不良的预测因素。减少蛋白尿可降低发生肾功能衰竭和心血管事件的风险[3]。

ACEI/ARB 是目前临床常见的用于拮抗RAAS 的药物。RAAS在人体内广泛存在，发挥着调节水、电解质平衡及循环血压的作用，除了存在于循环系统外，在心脏、肾脏及神经等组织器官中均有局部RAAS 参与维持脏器血循环及对损伤和炎症的血管反应。ACEI/ARB 保护糖尿病患者肾脏的机制主要为：控制血压，减少蛋白尿；减少 AngⅡ（血管紧张素Ⅱ）的生成和抑制缓激肽降解，相对扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球囊内压，从而减轻肾小球高滤过；减少足细胞凋亡；抑制肾组织局部炎性因子的生成，减轻肾脏细胞的肥大和增殖并减少细胞外基质的生成；抑制局部成纤维细胞和巨噬细胞的活化，延缓肾间质纤维化。早期使用ACEI/ARB 可以预防糖尿病肾病的进展，相关研究[4]指出，ACEI 类药物可以显著减少微量白蛋白尿向大量蛋白尿的转化，延缓糖尿病肾病进程，早期甚至可以将其逆转。

3 SGLT2 抑制剂与糖尿病肾病

3.1 SGLT2 发展简介

肾脏在维持体内葡萄糖的平衡上起着重要作用，正常肾小球每天滤过大约180g 葡萄糖，但被滤过的葡萄糖中的大部分都被近端肾小管重吸收，因此每天随尿液排出的葡萄糖不到0.5g。负责重吸收肾脏原尿中的葡萄糖的转运蛋白主要是（SGLTs 钠-葡萄糖协同转运蛋白）。抑制 SGLT2 则有助于葡萄糖内环境稳态的维持，因此选择性抑制SGLT-2 的药物更具有临床意义。

3.2 SGLT2 抑制剂在DN 中的作用机制

改善肾小球高滤过：在糖尿病早期阶段，肾小球的血液动力学变化有超滤和高灌注，二者在DN 发展中起着关键作用。DN早期肾脏改变为肾脏扩大、肾小球肥大、超滤、进行性蛋白尿。肾小球超滤可能增加肾功能受损或发展为蛋白尿的风险，加速DN 进展。Thomas 等[5]研究发现，肾脏超滤的始动因素为 SGLT2受到刺激，导致近端小管Na+重吸收增加，到达远曲小管的小管液中Na+浓度降低、有效循环血容量下降，刺激致密斑感受器，此时肾小球滤过率( GFR) 增加将诱发一系列生理反应，导致管球反馈系统被激活，肾小球旁器中腺苷生成减少，入球小动脉扩张、肾血流量增加，GFR 恢复正常。

降低尿酸：Zoppini[6]等研究中发现高尿酸血症与糖尿病肾脏病密切相关，伴高尿酸血症者糖尿病肾病发生率较未伴高尿酸血症者明显上升，是糖尿病肾病发生发展的独立危险因素。高尿酸血症不仅是肾功能损害的标志，血尿酸本身亦可引起肾脏病变。高尿酸血症致尿酸盐结晶于肾脏组织沉积，从而导致肾脏小动脉内膜受损及间质慢性炎症，使肾脏功能损害加重，故积极降低血清UA 水平可能延缓DN 病情发展。

降低UACR：UACR 作为肾脏损伤的标志物，也直接造成肾损伤，是慢性肾脏病进展为终末期肾脏病（ESRD）的重要危险因素。SGLT2 抑制剂可以短期、长期降低UACR。Fioretto P 等[7]的研究发现达格列净治疗第1 周开始，UACR 明显减少; 在104周时，安慰剂校正后达格列净5 mg 和10 mg 治疗者UACR 分别减少了43.8%和57.2% 。

4 ACEI/ARB 与SGLT2 抑制剂联合治疗糖尿病肾病

ACEI/ARB 与SGLT2 抑制剂对糖尿病合并糖尿病肾病患者在减少肾小球高滤过、高灌注、减少尿蛋白方面均得到认可，为目前糖尿病肾病治疗的一线药物。王红等[8]研究发现，联合使用厄贝沙坦加达格列净组患者血脂水平、免疫指标均优于但用达格列净组，且24 h 尿蛋白水平明显降低，机体尿白蛋白排泄率明显升高，且不良反应发生率逐渐降低。

5 结语

糖尿病肾病是目前人类生命健康的重要威胁之一，糖尿病肾病的治疗在全球范围内日益受到重视，ACEI/ARB 和SGLT-2抑制剂是目前治疗糖尿病肾病的一线药物，有研究表明该两种药物联合使用治疗DN 优于单用其中一类药物，但目前两类药物联用治疗糖尿病肾病的作用机制尚未明确，是否减少ESRD 发生率及联合使用过程中的安全性等问题尚缺乏大规模、多中心的临床研究，需要进行更深入的研究来证实。