卵巢癌中西医治疗的研究进展

于洋，李佳，韩凤娟

(1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科，哈尔滨150040)

卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率约占2.5%，死亡率为5%[1]。因卵巢癌发病部位深处于盆腔，发病初期症状不明显，约70%的患者发现时已为晚期[2]，导致死亡率和发病率增加。其主要治疗方案以手术辅助化疗为主，但治愈率低，复发率高达70%[3]。尽管自1970年以来卵巢癌的总体中位生存期有所增加，但平均5年生存率仅为46.2%[4]。目前卵巢癌的治疗首选巢癌细胞减灭术和铂类-紫杉醇联合化疗，此外多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在内的靶向治疗也逐渐得到重视，但仍存在诸多弊端。近年来中医药在抑制卵巢癌细胞增殖、改善肿瘤组织炎症反应、改善机体免疫功能和患者生存质量、减轻化疗不良反应以及延长患者生存期等方面均呈现出较好的疗效[5]，并以其整体调理、多靶点作用等优点在卵巢癌辅助化疗治疗中发挥重要作用[6]。现就卵巢癌中西医发病机制及治疗的研究进展予以综述。

1 卵巢癌的发病机制

1.1西医发病机制 目前卵巢癌的西医发病机制尚未明确，但多项研究认为遗传和家族因素、内分泌因素、微生物感染及年龄、心理、肥胖等是卵巢癌的主要发病因素[7-8]。有研究表明，遗传性的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)1和BRCA2基因突变与卵巢癌的发病有一定相关性，其遗传模式多为常染色体显性遗传[9]。随着对卵巢癌发病机制研究的深入，有研究发现促性腺激素和雌激素均可作用于卵巢上皮，使细胞过度增殖导致卵巢上皮恶化[10]。研究显示，盆腔炎性疾病、阴道炎、子宫内膜炎等微生物感染引起的慢性、持续炎症可能增加罹患卵巢癌的风险系数[11]。因此，避免人乳头瘤病毒感染对卵巢癌的预防具有积极意义。

1.2中医病因病机 中医学虽无卵巢癌的明确记载，但追溯起来可以概括为“癥瘕”“积聚”“伏梁”“肠蕈”等。内经《灵枢·百病始生》中有云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积。”如《释名》日：“瘤，流也，血流聚生而瘤肿也”。可见，卵巢癌的形成是由于各种致病因素导致气血津液积聚，形成“虚、瘀、痰、毒”等，最终导致卵巢癌的发生。黄金昶教授认为，卵巢癌的病因病机为气血瘀滞、寒凝肝脉、痰湿阻滞、热毒蕴结，同时肝、脾、肾三脏功能失衡是致病核心[12]。徐力提出卵巢癌多因内因、外邪合而致病，内因多由情志不畅、饮食失宜、素体体虚、久病过劳等因素，损及冲任及脾、肝、肾三脏，气滞血瘀，后经寒、湿、热等外邪入侵后，癌毒内生发为肿瘤[13]。可见，卵巢癌的发病多与肾、肝、脾三脏有关，而其病因病机以正虚邪盛为主。由于机体正气虚弱，瘀、毒、痰等病因交结少腹，胞宫失养，冲任失调，故发病。

2 卵巢癌的中西医治疗

2.1卵巢癌的西医治疗

2.1.1外科手术治疗 卵巢癌一旦确诊，无论其处于何种期别，实施手术治疗为普遍认同的处理原则，主要包括肿瘤细胞减灭术、全面分期探查术及再分期手术等。其中肿瘤细胞减灭术适用于Ⅱ～Ⅵ期卵巢癌患者，将病变部位切除在直径<1 cm为佳；国际妇产科协会分期是判断卵巢癌预后的金标准，有研究表明结合手术分期探查术可显著提高患者5年生存率；部分患者首次手术未确定分期，未行药物治疗，而为确定分期行再分期手术[14]。现有研究表明，早期卵巢癌的腹腔镜与标准手术治疗的临床疗效比较差异无统计学意义，且具有创伤小、出血量少、并发症少、康复快等优势[15]。

2.1.2优化化疗方案 美国肿瘤综合协作网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)最新公布了《2020 NCCN卵巢癌临床实践指南(第1版)》[16]，在卵巢癌化疗、手术等方面做了诸多更新：①一线维持疗法有重要更新，尤其是聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂和贝伐单抗的应用；②建议进行肿瘤分子检测，至少应考虑BRCA1/2，微卫星不稳定性或错配修复缺陷，同源重组缺陷基因检测和其他肿瘤体检项目；③不建议对ⅠC/G1期子宫内膜样癌进行化疗；④紫杉醇/卡铂是癌肉瘤化疗的首选；⑤紫杉醇/卡铂是初始治疗恶性性索间质细胞瘤的首选药物，证据已从2B类变为2A类；⑥在黏液癌检查项目中增加了糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)199，仅在第一次手术中阑尾外观异常时才摘除阑尾；⑦手术后不完全性上皮性卵巢癌治疗方案的选择主要根据是否存在残留肿瘤来判断；⑧恶性生殖细胞肿瘤功能不全分期术后的治疗应与是否保留生育力、影像学检查和肿瘤标志物结果相结合；⑨考虑使用头皮冷却以减少化疗引起的脱发。

2.1.3创新疗法的开发 研究表明，包括早期癌症的大多数癌症患者中，纳米级结构改变与癌症发生有关[17]。纳米颗粒技术是目前具有较好发展前景的一种方法，在卵巢癌治疗中，纳米载体可以帮助解决化疗药物水溶性差的问题，通过增强药物向肿瘤部位的运输，从而减少对健康组织的不良反应。天然纳米颗粒在体内或体外联合紫杉醇治疗均可改善肿瘤细胞凋亡。有实验表明胎促分裂素可刺激单核细胞的抗肿瘤蛋白凝血酶敏感蛋白-1的周围释放，从而抑制铂抗性人源肿瘤异种移植模型(patient-derived tumor xenograft，PDX)的转移[18]。在这些不同的纳米系统上进行的临床前研究结果表明，主动靶向策略可作为卵巢癌的有利治疗方法。使用这些纳米载体的另一个好处是可以在一段时间内以最小有效浓度释放药物。因此，纳米技术和各种植物提取物为改善卵巢癌治疗提供了新方法[19]。

2.1.4美国食品药品管理局批准的药剂 目前针对卵巢癌治疗靶点的研究成为热点。Olaparib是一种新型的聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制剂，2014年被美国食品药品管理局批准可用于BRCA1/2突变的卵巢癌患者的治疗，对BRCA突变的晚期卵巢癌患者(已接受三线及以上的治疗)有效且耐受良好[20-21]。同年被批准的还有贝伐单抗，其主要具有抗血管生成的临床疗效，与紫杉醇、拓扑替等配合用于复发性铂类耐药患者的治疗。还有一些靶向治疗剂仍处于研究状态，包括血管内皮生长因子抑制剂、其他的聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂、表观遗传修饰抑制剂、抗血管生成剂等。

2.2卵巢癌的中医治疗

2.2.1单纯口服中药治疗 中医药辨证论治即辨证、辨病相结合，整体平衡阴阳，从而提高脏腑功能。在中医治疗方面，针对卵巢癌的辨证论治，各位医家凭借临证经验，对此病进行辨证分型和组方用药各有不同，均对临床有重要指导意义。

杨才志等[22]对林丽珠教授门诊治疗卵巢癌的处方进行分析，总结出门诊常见卵巢癌证型以瘀毒蕴结证、痰瘀互结证、脾肾亏虚证为主，临床多用祛瘀解毒、行气调经、健脾补肾之品。蒋士卿教授依据多年临床经验总结认为，肾阳虚、脾气虚、肝血虚是卵巢癌形成的根本原因，自拟温肾消癥方，方药组成：淫羊藿30 g，土炒白术30～60 g，茯苓50 g，泽泻20 g，当归30 g，赤芍、白芍各20 g，川芎15 g、香附15 g，通草9 g，茜草15 g，肉桂(后下) 15 g，熟地黄50 g，生鸡内金30 g，砂仁(后下)10 g，小茴香6 g，厚朴10 g，海金沙30 g，蜈蚣3条，既可改善患者症状，又能提高患者生存质量、延长生存期[23]。裴正学教授根据数十年的临床经验提出瘀血是卵巢癌发病始末的重要病因，自拟方裴氏扶正固肾汤，其方药组成：人参、党参、太子参、北沙参、生地、山茱萸、牡丹皮、赤芍、桂枝、茯苓、桃仁，既能提高疗效，还能降低血清CA125水平，改善骨髓抑制、消化道反应[24]。刘明明等[25]总结熊墨年教授治疗卵巢癌以“益气清毒”作为治疗大法，用药上多选用清热解毒与补气药物，在补气的同时注重顾护脾胃之气，同时配伍清热利湿之品以清湿除毒。基于正虚邪盛的病因病机，中医在治疗卵巢癌方面，很多名老中医拟用方剂大多从扶正祛瘀着手。

2.2.2中西医结合治疗卵巢癌 手术及放化疗在中医隶属于攻伐之道，会不同程度损伤人体正气，其中化疗损伤最为严重，化疗虽然疗效显著，但同时会引发毒副作用，影响患者生理及心理健康，严重时甚至会阻碍患者的继续治疗。尽管中医药在治疗卵巢癌上有确切的效果，但临床上单纯采用中药内服方法治疗卵巢癌的效果并不完全理想。中西医结合治疗卵巢癌的方案在临床中广泛应用，其中包括口服自拟中药方剂和中成药注射液等。

2.2.2.1自拟中药方剂联合化疗治疗 自拟中药方剂是众多医者在总结多年临床经验后形成的有效方剂，是卵巢癌治疗的重要组成部分。方莹等[26]进行临床观察发现，自拟温阳益气健脾汤联合化疗能提高疗效，降低血清CA125水平，改善化疗后的不良反应。曹晟丞等[27]观察发现减毒抑癌汤辅助化疗方案治疗中晚期卵巢癌患者，可通过祛瘀消癥、软坚散结等功效缓解行紫杉醇+卡铂方案治疗的卵巢癌患者正气虚弱、卫气不固等临床证候，对降低患者血清肿瘤标志物、癌症疲乏量表评分和中医症状积分，以及抑制肿瘤生长、改善患者疾病控制均有明显效果。周琴等[28]观察发现，理冲汤加减联合紫杉醇+卡铂方案治疗晚期卵巢癌患者可有效缓解患者的临床症状、改善免疫功能，降低血清CA125水平，减轻化疗毒副作用。韩俊和苟志莲[29]临床研究发现，黄芪扶正汤联合紫杉醇/卡铂方案能更好地缓解患者临床、中医症状及化疗后的不良反应，有利于控制患者疾病进展。陈淑卿和华育晖[30]研究发现，温阳益气中药辅助腹腔热灌注可以显著降低晚期卵巢癌继发腹腔积液量，调节T淋巴细胞水平以增强免疫功能。周衍伍[31]对健脾通络解毒方联合化疗治疗中晚期卵巢癌进行回顾性临床研究，结果显示，其在短期内可以改善中晚期卵巢癌患者生活质量，降低毒副反应，改善中医证候，尤其腹痛改善效果明显，同时可以提高治疗效果，但远期疗效还有待进一步观察研究。周敏和郑玲[32]通过以顺铂为主的顺铂/紫杉醇方案静脉滴注配合腹腔顺铂灌注联合中药穴位贴敷及口服自拟健脾生血汤综合治疗晚期卵巢癌并发腹水的患者，发现其可明显减少患者的腹水情况，并提高临床疗效，改善化疗的不良反应。

2.2.2.2中成药注射液联合化疗治疗 多项研究证实，参芪扶正注射液对卵巢癌的治疗有积极作用，其可降低骨髓抑制和免疫抑制延缓患者生存期，缓解化疗带来的不良反应，保护淋巴细胞等，减轻化疗毒副作用[33-36]。参麦注射液联合化疗等也可起到增加临床疗效,降低毒性作用，改善患者细胞免疫功能的作用[37-38]。邱楠等[39]对艾迪注射液联合化疗治疗卵巢癌临床效果进行了Meta分析，共纳入21个随机对照试验，1 323例卵巢癌患者，结果显示两者联合可提高患者临床疗效及生活质量，减少化疗的不良反应。章轶立等[40]使用大型医院信息系统电子医学数据集成系统，收集了来自全国20余家三甲医院被诊断为恶性肿瘤患者的电子临床资料，筛选其中使用复方苦参注射液治疗的患者，回顾性分析用药特点。共采集出被诊断为卵巢癌且运用复方苦参注射液的患者1 510例。总结得出：联合应用复方苦参注射液治疗卵巢癌的临床疗效更好。康艾注射液同样也可以联合化疗等用于卵巢癌的治疗，其较单纯化疗患者在提升疗效，增强患者免疫功能，降低血清基质金属蛋白酶9、血管内皮生长因子水平，提升患者生活质量方面效果显著[41-42]。多项研究证实，鸦胆子可显著增加卵巢癌的临床疗效，降低血清癌胚抗原、CA125、CA199水平[43-45]。实验表明，顺铂联合鸦胆子油乳剂可以抑制裸鼠体内人卵巢癌移植肿瘤的生长，与顺铂相比，鸦胆子油乳液对裸鼠人卵巢癌SKOV3细胞的白细胞、血小板、肝肾功能的影响较小[46]。

3 小 结

卵巢癌一旦确诊，首选手术治疗，临床上应根据手术探查结果以及病理分类、分期情况，全面地评估病变范围及影响预后的多方面因素，制订最佳的个体化治疗方案。中药治疗卵巢癌疗效确切，采取口服中药汤剂及中医药联合化疗方案的中西医结合方法可明显提高患者近期疗效，增强患者机体免疫功能，减少化疗不良反应，临床应用广泛。尽管中、西医治疗卵巢癌的疗效显著，但目前大多数临床研究为中药复方及中成药联合化疗等，且复方的疗效优于单味中药，但中药复方成分复杂，明确其有效成分及作用机制是目前亟待解决的问题，因此应将中药作用于卵巢癌的作用靶点及作用机制作为重点研究方向。