心力衰竭患者认知障碍的预测因素及治疗的研究进展

刘莉，郭入嫣，邹国良，隋艳波，金娟，韩宇博

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院心血管一科，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040)

心力衰竭是世界范围内日益严重的公共卫生问题之一。据估计，发达国家所有成年人的心力衰竭患病率为1%～2%，70岁以上人群的心力衰竭患病率上升到10%。美国40岁及以上人群的心力衰竭终生患病风险为20%，每年新诊断心力衰竭超过65万例[1]。一项关于心力衰竭流行病学的多中心大样本研究显示，中国成人心力衰竭患病率为0.9%[2]。认知障碍是心力衰竭后常见的中枢神经系统并发症，与频繁住院、死亡率、生活质量下降以及巨大的医疗保健成本有关。据多项文献报道，心力衰竭患者认知障碍的患病率为25%～75%，可能与不同研究纳入对象的年龄、纳入和排除标准、心力衰竭的严重程度、认知测量的差异等有关[3]。研究报告显示，心力衰竭相关认知障碍与社会人口学和临床预测因素有关，心力衰竭的危险因素，如动脉粥样硬化、高血压、肥胖和糖尿病均可导致认知障碍[4]。心力衰竭的治疗需要患者严格遵守治疗要求(如药物、饮食、症状识别和随访)，否则患者发生失代偿、住院、死亡的风险将大大增加。认知障碍患者的整体依从性往往更差，因此，寻找导致心力衰竭认知障碍的预测因素，有助于更好地评估预防和治疗策略。现就近年心力衰竭患者认知障碍的预测因素及治疗研究进展予以综述。

1 心力衰竭相关认知障碍的预测因素

心力衰竭相关认知障碍的社会人口学预测因素包括高龄、女性和低教育水平，临床预测因素包括体力活动减少、心力衰竭严重程度以及合并疾病[5]。左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、心房颤动、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、血压等是心力衰竭相关认知障碍的预测因子。

1.1LVEF 低射血分数可能与认知能力较差有关，尤其在平均动脉压较低和心力衰竭失代偿状态下。Zuccalà等[6]研究发现，射血分数与认知功能呈非线性正相关，射血分数低于30%的老年人的认知能力较差。Jefferson等[7]也表明，LVEF与认知老化加速之间存在非线性关联(U型关联)，但机制尚不清楚，推测低心排血量与心力衰竭患者认知障碍相关，非常高的LVEF值也可能导致轻微的认知损伤。LVEF是心力衰竭严重程度的客观指标，Frey等[8]对心力衰竭患者脑损伤谱的研究发现，LVEF与认知障碍或脑结构改变无关，但与心力衰竭的严重程度有很强的相关性。劳累通常是心力衰竭的诱发因素，而休息时量化的心脏评估指标不能准确反映心力衰竭患者的运动耐力，但LVEF与认知障碍的潜在生理病理基础尚不明确。

1.2BNP BNP是心脏尤其是左心室泵功能的标志物，BNP升高的心血管疾病患者更容易出现认知障碍，尤其表现为注意力和执行功能下降。一项针对老年普通人群进行的为期5年的随访研究显示，BNP是认知障碍和新发痴呆的独立前兆[9]。Begic等[10]的研究结果支持将血浆BNP水平的测量纳入阿尔茨海默病核心生物标志物列表，以确定轻度认知障碍患者组。Feola等[11]的横断面研究提示，血浆BNP水平较高的老年慢性心力衰竭患者应考虑认知障碍的存在，认为BNP不仅影响心力衰竭患者的预后，而且可以作为心力衰竭患者认知障碍的预测因子。N端BNP前体是检测和监测充血性心力衰竭的心功能指标之一，N端BNP前体也是未来发生脑卒中、冠心病和心房颤动的风险标志物。在一项对30 239名45岁及以上美国人的队列研究显示，N端BNP前体升高与认知障碍相关，但与动脉粥样硬化和阿尔茨海默病的危险因素无关[12]。BNP在心力衰竭患者认知障碍中作用的分子机制仍有待进一步研究。

1.3心房颤动 心房颤动是临床上最常见的心律失常，心力衰竭患者心房颤动的患病率为13%～27%，导致研究结果差异的原因与研究纳入人群有关[13]。与窦性心律患者相比，心房颤动的发展不仅增加了心力衰竭患者脑卒中的发生风险，还增加了心血管不良预后的发生可能。研究显示，心房颤动与认知障碍密切相关，而与脑卒中无关[14]。有数据表明，心房颤动是认知障碍和痴呆的独立预测因子[15]。一项使用逆方差法和随机效应模型评估心力衰竭患者心房颤动与认知功能的荟萃分析显示，心房颤动与心力衰竭患者认知障碍风险的增加显著相关[16]。心力衰竭伴心房颤动患者认知障碍的发病机制尚不清楚，但Gallinoro等[15]认为，可能继发于心室率反应降低和脑灌注下降。心力衰竭患者的左心房扩大、心排血量降低与脑灌注降低、脑白质缺血有关[17]。对心力衰竭患者认知功能的研究显示，在伴射血分数保留和射血分数降低的心力衰竭患者中，永久性心房颤动的存在与认知障碍独立相关，并认为其机制可能与慢性脑低灌注有关[18-19]。此外，全身炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活均在心房颤动和痴呆的病理生理学中起作用[20-21]。

1.4冠状动脉疾病 冠状动脉疾病包括急性冠状动脉综合征和慢性冠心病。冠状动脉疾病和认知障碍的危险因素相似，如肥胖、2型糖尿病、吸烟、高血压、缺乏运动和高胆固醇血症等。“心-脑连续体”被越来越多的研究者认可，并认为多个共病心血管危险因素累积将增加痴呆的风险[22-25]。一项荟萃分析表明，冠心病患者认知障碍或痴呆的发生率较非冠心病患者平均增加45%。冠心病导致的脑血管改变(如脑血流量减少、脑白质损伤和脑梗死)与认知障碍密切相关[26]。有研究表明，与非认知障碍冠心病患者相比，认知障碍冠心病患者的血小板活化率更高，其机制可能是血小板在血管病变部位内皮细胞的黏附增加而触发脑血管周围炎症，加速认知障碍的发展[27]。冠心病合并冠状动脉旁路移植术的外科治疗也与认知障碍有关。心脏手术可能通过微栓子、术中低血压、缺氧或引发全身炎症反应导致神经元功能障碍，从而增加痴呆的发生风险[28]。

1.5COPD COPD以部分不可逆的慢性气流受限为特征，包括低氧血症、高碳酸血症、氧化应激和全身炎症状态，认知障碍的发生风险增加。据报道，与无COPD的心力衰竭患者相比，合并COPD的心力衰竭患者的注意和执行功能较差，但与记忆、语言能力无关，可能是其特定的研究样本中，主要负责记忆、语言的大脑区域未受到超过阈值的损伤[29]。一项系统回顾多元分析显示，COPD患者的认知障碍患病率为32%，推测其原因可能是炎症和血管疾病的潜在作用[30]。长期的炎症刺激损伤血管内皮细胞，导致COPD患者血脑屏障功能破坏和脑血管结构改变，进而导致患者的注意力和记忆力的损害[31]。低氧血症可能是导致心力衰竭和COPD患者认知障碍的常见驱动力之一，缺氧可导致海马神经元功能障碍、轴突变性和氧化损伤，故认知障碍的发生风险更高[32]。

1.6血压 高血压被认为与血管因素引起的痴呆以及阿尔茨海默病有关。血管性痴呆和神经退行性痴呆是老年性认知障碍的主要原因[33]。在纵向研究中，中年高血压与痴呆有关，而老年人低血压与痴呆的发病有关，直立性低血压影响老年人的认知表现[34]。有报道显示，血压与认知能力之间的关联为U形曲线，低血压和高血压均可导致认知障碍[35]。长时间高血压会导致脑血管的血流动力学应激，使内皮细胞受损，增加认知障碍的患病风险。低血压导致脑血流量减少，长期脑低灌注可能通过诱导退行性脑异常导致不可逆转的认知损害。通过对13 635例无脑血管病或痴呆患者的血压与认知损害之间的联系进行分析表明，收缩压低于130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)与认知障碍独立相关，而这种联系仅限于心力衰竭患者[36]。大部分心力衰竭患者以高血压为基础疾病，而低血压常见于伴射血分数降低的心力衰竭患者，故心力衰竭患者容易因血压波动而发生脑血管损伤和认知障碍。

1.7其他因素 抑郁症是认知障碍的常见原因之一，并是导致心力衰竭记忆障碍的一个决定性因素[37]。贫血也与心力衰竭患者认知障碍有关。Kim和Son[38]对181例60岁以上心力衰竭患者认知功能的评估显示，贫血组的认知障碍风险是非贫血组的4.268倍，且调整其他潜在认知障碍危险因素后，两者的差异仍有统计学意义。据报道，肠道菌群失调在加重与神经炎症相关认知障碍方面起潜在作用[39]。一项前瞻性研究表明，贫血和肾脏疾病与老年心力衰竭患者认知障碍独立相关[40]。

2 心力衰竭相关认知障碍的治疗策略

2.1非药物治疗 心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)能够减轻心力衰竭患者的症状，提高其生存率和生活质量。在多项临床试验中，CRT与改善6 min步行试验距离、美国纽约心脏病协会分级、生活质量、LVEF、死亡率和首次住院时间有关[41]。CRT被认为是心力衰竭治疗的基石，在Fumagalli等[42]的研究显示，CRT装置植入6个月后，受试者的神经认知功能显著改善，推测CRT可以抵消大约2年随年龄增长而下降的认知功能的影响。CRT的作用对于抵消2年左右对年龄依赖性认知功能下降的影响非常重要。Gruhn等[43]研究发现，心脏移植后大脑血流明显改善，认为脑灌注不足可能是心力衰竭患者认知能力下降的一个促成因素。心力衰竭患者心排血量降低和血管张力自动调节受损会引起脑血流量减少，CRT增加颈动脉和椎动脉血流速度，使心排血量增加，从而改善脑灌注。充分探索CRT的潜在作用，还需要大规模的研究。

计算机化认知训练(computerized cognitive training，CCT)包括指导性重复练习标准化任务，旨在针对特定的认知技能或过程，目的是通过强化神经通路来提高认知能力。一篇CCT治疗心力衰竭患者认知功能的系统回顾性分析显示，CCT提高心力衰竭患者的认知能力，包括信息处理速度、工作记忆，对延迟记忆和执行力的影响仍不清楚[44]。通过探索CCT改善心力衰竭患者认知功能的作用机制发现，CCT参与长期记忆的形成与脑源性神经营养因子水平升高显著相关[45]。心力衰竭的治疗只有在患者定期服药的情况下才有效，因此，认知训练普遍应用有助于改善心力衰竭患者记忆和认知能力，提高药物依从性。

在心脏康复项目中增加有氧运动后，心力衰竭患者的认知能力得到提高。有证据表明，长期有氧体育运动可能通过增强迷走神经张力和降低窦房结的交感神经活性改善血管功能、心脏重构。不仅如此，有氧运动在调节认知的大脑区域方面也发挥了重要作用，能够增加前额叶皮质中的脑血流量、增加海马体积、提高血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子水平[46]。一项调查运动对心力衰竭患者认知功能和脑灌注影响的小型研究显示，患者的注意力和精神运动速度显著改善，但脑灌注没有改变[47]。一项18个随机试验的荟萃分析表明，有氧运动可改善许多心力衰竭患者的认知功能，包括空间和执行功能[48]。可见，有氧运动可作为改善心力衰竭患者认知功能的潜在辅助疗法。

2.2药物治疗 由于心力衰竭患者认知障碍的病因复杂且具有争议性，临床医师指南指导性药物治疗的处方率并不高，这与心力衰竭患者认知障碍的病因复杂且具有争议性、药物禁忌证等均相关。对循证心力衰竭药物处方包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、利尿剂和醛固酮抑制剂与心力衰竭样本认知关系的研究提示，循证心力衰竭药物并不会导致心力衰竭人群常见的认知能力下降[49]。有学者认为，β受体阻滞剂与心动过缓和心脏传导阻滞风险相关，而脑灌注减少可导致认知状态改变。使用利尿剂要注意水电解质紊乱和酸碱平衡，将增加精神错乱的发生风险[50]。Zuccalà等[51]研究发现，住院期间血管紧张素转换酶抑制剂治疗与心力衰竭患者认知能力改善独立相关，且随药物剂量的增加以及治疗时间的延长，治疗效果逐渐提高。针对心力衰竭患者的大型研究表明，接受地高辛治疗患者的认知能力改善，其可能与认知功能有关的神经递质的释放和重摄取相关[52]。脑啡肽酶是一种主要与膜结合的锌依赖的金属蛋白酶，分布于全身，负责许多多肽物质的降解，如BNP、血管紧张素、神经毒性蛋白、β-淀粉样蛋白等[53]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的代表药物——沙库巴曲缬沙坦可以降低伴射血分数降低心力衰竭患者的发病率和死亡率[54]。然而，由于脑啡肽酶也能清除β-淀粉样蛋白，理论上其对认知功能可能有影响。在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲缬沙坦并没有增加痴呆相关不良反应[55]。研究显示，服用沙库巴曲缬沙坦3个月以上心力衰竭患者与未服用沙库巴曲缬沙坦心力衰竭患者的认知表现比较差异无统计学意义[56]。但沙库巴曲缬沙坦对认知功能的影响还需要更多研究的确定。

胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利瓦斯汀和加兰他明)和N-甲基-达司他酸受体拮抗剂(美金刚)是治疗痴呆的两种主要药物，均在认知和痴呆的总体评估方面带来改善，但对两种药物在心血管作用方面的研究较少。有研究指出，胆碱酯酶抑制剂与心血管事件风险降低有关，其潜在机制包括迷走神经张力增加、抗炎途径、一氧化氮信号的调节、线粒体生功能改善等[57]。值得注意的是，胆碱酯酶抑制剂治疗与心动过缓、病态窦房结综合征、心脏传导阻滞和晕厥的发生风险增加有关，故临床胆碱酯酶抑制剂与β受体阻滞剂和地高辛合用时需要谨慎[57-58]。目前，心力衰竭相关认知障碍的病理生理机制尚未明确，关于心力衰竭相关认知障碍的治疗效果、有效性及安全性数据较少，仍需进一步探索。

3 小 结

随着我国老龄化社会的进程，与年龄相关的心血管疾病合并神经退行性疾病将给家庭和社会带来沉重负担。目前已知相当一部分心力衰竭患者存在认知功能下降，并对其相关临床预测因素进行了探索，但其具体病理生理机制仍不明确。未来应在心力衰竭患者中进行常规认知障碍筛查，即使是简单的早期评估也可能有助于避免心力衰竭患者进一步恶化。药物治疗和非药物治疗在改善心力衰竭认知方面都起到了作用，未来还需要开发和测试新的、更有效的干预措施，以改善心力衰竭认知障碍患者的预后，从而达到早期诊治、早期预防的目的。