激光辅助药物传输治疗病理性瘢痕的研究进展

刘琪琪，韩玉丽，李真，冯红霞

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古包钢医院皮肤性病科，内蒙古 包头014010)

瘢痕形成是机体对外伤的正常应答反应，但当遗传和环境等因素使机体应答出现异常时，可导致血管增生、细胞增殖及胶原过度沉积，进而形成病理性瘢痕[1]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是病理性瘢痕的两个主要瘢痕类型，其共同的组织学特征为成纤维细胞增殖、胶原纤维过度沉积。病理性瘢痕病因不明，可能与遗传因素、细胞增殖、胶原代谢、细胞因子调控以及免疫机制等相关。功能和美学方面的改善是病理性瘢痕治疗的主要目标。目前治疗病理性瘢痕的方法主要包括压力疗法、手术修复、硅胶疗法、局部药物治疗、激光疗法和病灶内注射等[2-3]。病灶内皮质类固醇注射是临床常用的治疗病理性瘢痕的方法，但存在许多不良反应，包括毛细血管扩张、皮肤和脂肪萎缩、色素沉着以及色素减退等[4]。5-氟尿嘧啶或维拉帕米病灶内注射是治疗病理性瘢痕的另一种选择[5]，但患者往往难以忍受其带来的疼痛，因此临床应用受限。近年来，激光辅助药物传输(laser-assisted drug delivery，LADD)因具有药物渗透性强、吸收好、患者痛苦小、易于接受、不良反应少等优点[6]，广泛用于病理性瘢痕的治疗。现就LADD治疗病理性瘢痕的研究进展予以综述。

1 LADD的作用机制

LADD是指应用消融或非消融激光去除或削弱角质层和表皮，使药物进入真皮，局部用药剂量取决于药物穿透不同皮肤层的能力，而药物吸收的主要限速步骤是穿过角质层，LADD可将激光去除或削弱角质层的优势与传统的通过病灶内局部给药的方式结合，达到更好的疗效。

在LADD的研究中最常见的是剥脱性激光，非剥脱性激光较少见。LADD可通过创建选择性表皮损伤区域起作用，从而使局部用药更易于渗透至真皮；LADD也可通过表皮的完全消融完成，但这种方法应用较少[7]。目前已有多种激光应用于LADD，主要包括剥脱性点阵二氧化碳(carbon dioxide,CO2)激光、Er：YAG激光和1 550 nm非剥脱点阵激光[6]。无论何种激光类型目的均是创建由空间分布的微热损伤柱组成的微观治疗区(microscopic treatment zone，MTZ)。产生MTZ的每一列能量均会引起组织消融，并以最小的幅度扩散至相邻组织，从而保持MTZ之间表皮的完整性[8]。MTZ的具体轮廓取决于所用激光的类型和功率。激光产生的微观消融通道深入真皮层，且仅破坏部分组织，因此散布的未破坏组织可促进愈合且不良反应较少[9]。激光暂时破坏了角质层的屏障功能，使局部用药迅速、均匀地分散并渗透至深层[10]。在正常皮肤中，LADD可通过调节生长因子和细胞因子的表达，促进组织重塑和胶原蛋白的生成[11]。未经处理的皮肤可作为干细胞、生长因子和炎症细胞的储存库，迅速迁移至受创伤的皮肤，促使皮肤愈合，同时产生较小的瘢痕[12]。

2 LADD在病理性瘢痕治疗中的应用

2.1剥脱性点阵CO2LADD 剥脱性点阵CO2激光波长为10 600 nm，其应用局灶性光热原理，通过CO2激光束产生MTZ，这种热损伤可穿透皮肤的角质层和表皮，而MTZ周围保留正常的皮肤组织，剥脱性点阵CO2LADD通过促进皮肤组织再生、修复达到治疗效果[13]。剥脱性点阵CO2LADD主要应用于病理性瘢痕和烧伤后并发症的治疗，其辅助传输的药物主要包括曲安奈德、5-氟尿嘧啶以及维拉帕米等。

2.1.1曲安奈德 曲安奈德是一种皮质类固醇，可以霜剂、软膏或凝胶形式应用于皮肤病的治疗。曲安奈德可于病灶内或皮下给药，其典型的不良反应主要包括注射区域皮肤的萎缩、瘢痕、瘀伤、毛细血管扩张、感染和溃疡等[14]。曲安奈德全身给药时的不良反应发生率显著增加，包括高血压、胰岛素抵抗、骨质疏松、白内障以及肾上腺功能抑制等[15]。研究发现，对于外伤或烧伤引起的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩患者，于剥脱性点阵CO2激光治疗后再应用曲安奈德溶液或乳膏治疗，并通过患者和观察者瘢痕评估量表对瘢痕柔韧性、厚度、血管、表面积、疼痛和瘙痒进行评分，结果发现，瘢痕的质地、肥厚程度和色差均显著改善，且复发率较低[13,16-17]。另外，与病灶内注射曲安奈德溶液相比，激光治疗联合曲安奈德涂抹可显著减轻增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的疼痛，提高患者的依从性；LADD可使曲安奈德的分布更均匀，并可避免病灶内注射相关的疼痛，较单独病灶内注射曲安奈德的疗效更佳[16]。由此可知，剥脱性点阵CO2激光辅助传输曲安奈德是治疗病理性瘢痕的有效方法，且复发率低。

2.1.25-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是嘧啶类似物，可抑制胸腺嘧啶二甲酯合成酶活性，从而减少正常DNA和RNA的合成；5-氟尿嘧啶还可诱导成纤维细胞凋亡，抑制胶原蛋白Ⅰ产生过程中转化生长因子-β1的信号转导，同时靶向作用于迅速增生和代谢的细胞(如皮肤伤口中的成纤维细胞)，导致胶原蛋白过度产生[18]。

临床常使用5-氟尿嘧啶50 mg/mL和曲安奈德10～40 mg/mL治疗病理性瘢痕。有学者应用剥脱性CO2激光辅助曲安奈德和5-氟尿嘧啶传输治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，结果发现，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕总表面积均减少，但两者比较差异无统计学意义[19]。剥脱性CO2激光辅助皮质类固醇传输时常见毛细血管扩张，这可能是由于激光增加了皮质类固醇的生物利用度，LADD在将药物直接传输至瘢痕组织内的同时，还缩短了皮质类固醇扩散至真皮的距离。在临床实践中，LADD可用于难以行大手术治疗或病灶内注射可能引起明显不适的患者。激光辅助5-氟尿嘧啶传输治疗身体紧张部位、较薄部位的瘢痕或具有明显毛细血管扩张以及红斑的瘢痕等方面疗效较好[19]。Darougheh等[20]证明，与单独应用曲安奈德治疗相比，应用曲安奈德+5-氟尿嘧啶治疗的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的疗效更佳、起效更快，且不良反应更少；单独应用曲安奈德治疗的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕变平、瘢痕面积缩小，但其皮肤萎缩和毛细血管扩张率显著升高；与单独应用曲安奈德治疗的患者相比，应用曲安奈德+5-氟尿嘧啶患者的瘢痕面积显著缩小，且无不良反应或色素沉着。

2.1.3维拉帕米 钙通道阻滞剂维拉帕米可刺激增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者以及培养的正常人成纤维细胞中的胶原酶合成，从而导致肌动蛋白丝解聚、细胞形状改变和纤维组织生成减少[21]。有学者评估了剥脱性CO2激光辅助维拉帕米传输治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效性，结果发现，与单独应用剥脱性CO2激光治疗相比，剥脱性CO2激光辅助维拉帕米传输治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的疗效更佳，且所有受试者温哥华瘢痕量表的各项目评分均显著降低，尤以瘢痕柔韧性和血管(红斑)评分降低最显著；此外，与激光辅助维拉帕米传输治疗相比，单独应用CO2激光治疗的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕厚度并未显著改善[22]。这与El-Zawahry等[23]的研究结果一致，该研究显示单独应用CO2激光治疗的患者瘢痕柔韧性显著改善，故温哥华瘢痕量表评分显著降低，但色素沉着、瘢痕厚度和血管的变化较小。还有研究认为，新鲜瘢痕对激光的反应更好，这可能是早期伤口中的细胞因子和生长因子的作用[24]。剥脱性CO2激光与局部应用药物存在协同治疗作用。另有学者认为，与单独应用激光治疗相比，激光辅助维拉帕米传输治疗病理性瘢痕，除色素沉着外，其他瘢痕症状(包括瘢痕厚度、瘢痕面积等)均显著改善[25]。剥脱性CO2激光可诱导胶原蛋白再形成，维拉帕米可诱导成纤维细胞凋亡，抑制转化生长因子-β1的表达，而转化生长因子-β1可刺激成纤维细胞增殖、胶原生成以及抑制细胞外基质降解等，在增生性瘢痕形成过程中起关键作用[26]。未来，激光辅助维拉帕米传输可为病理性瘢痕的治疗提供新思路。

2.1.4肉毒毒素 肉毒毒素已广泛用于皱纹、眼睑痉挛和面肌痉挛的治疗，可减少瘢痕红斑、疼痛和瘙痒，是有效预防或治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的选择[27]。肉毒毒素可通过降低瘢痕成纤维细胞中转化生长因子-β和Smad2的活性，抑制瘢痕形成[28]。Chen等[29]将手术切除的增生性瘢痕组织分为阴性对照组、曲安奈德单药治疗组、肉毒毒素单药治疗组以及曲安奈德联合肉毒毒素治疗组，并将其制成标本植入裸鼠背部，观察4周后，切除裸鼠背部增生性瘢痕，通过比较四组的瘢痕重量、核心蛋白聚糖染色和细胞计数评价疗效，结果显示，肉毒毒素单药治疗组和曲安奈德单药治疗组的疗效均优于阴性对照组；曲安奈德联合肉毒毒素治疗组的疗效显著优于单药治疗组，提示肉毒毒素治疗增生性瘢痕潜力巨大。还有学者认为，可制备含有5-氟尿嘧啶、曲安奈德和肉毒毒素的药物鸡尾酒，并根据瘢痕特征相应地调整药物的浓度，如使用高浓度的5-氟尿嘧啶改善瘢痕厚度、使用高浓度的曲安奈德治疗炎症，若瘢痕的增殖率快速升高，则可添加肉毒毒素[30]，这为肉毒毒素用于病理性瘢痕的治疗提供了依据。

2.2Er：YAG LADD Er：YAG激光的波长为2 940 nm，可被表皮中的水吸收[31]。Er：YAG激光以最小的穿透深度、最小的发热量、最小的热损伤发挥消融作用[32]。因Er：YAG激光只有一薄层热损伤带，并无类似CO2激光引起的瘢痕胶原蛋白重新排列的效果，因此常用于瘢痕边缘的塑形和轻微瘢痕的治疗，其术后红斑和色素沉着的时间也较长。有研究比较2 940 nm Er：YAG激光辅助倍他米松乳膏(或去氧米松软膏)传输与病灶内注射曲安奈德溶液治疗瘢痕疙瘩的疗效，且每个疗程均采用照片和温哥华瘢痕量表进行评估，结果发现，2 940 nm Er：YAG激光辅助倍他米松乳膏(或去氧米松软膏)传输与病灶内注射曲安奈德溶液的疗效比较差异无统计学意义，但与病灶内注射曲安奈德溶液治疗相比，2 940 nm Er：YAG激光辅助倍他米松乳膏(或去氧米松软膏)传输可减轻患者疼痛，提高患者治疗依从性[20,33-34]。Er：YAG激光的原理是采用“人工点阵技术”在瘢痕表面打孔，维持治疗孔开放状态2～3 d，使药物渗透至瘢痕组织深部，进而发挥疗效。综上，使用2 940 nm Er：YAG激光辅助类固醇或其他药物传输可能提供更安全、有效的美容治疗选择。

2.3非剥脱点阵LADD 非剥脱点阵激光的波长为1 550 nm、1 565 nm，主要为微秒和毫秒级长脉冲，其可利用光热作用诱导新胶原生成和胶原重塑，改善瘢痕质地。但其无法通过皮肤角质层的剥离增强大分子物质传输，表明非剥脱性点阵激光辅助的皮肤渗透可能涉及浅表皮肤破裂。有研究证明，非剥脱点阵激光主要通过创建水性蛋白通道增强皮肤通透性，经非剥脱点阵激光处理后，皮肤组织病理学显示真皮与表皮连接处分离，且无烧蚀区[35]。应用非剥脱点阵激光可实现可控的皮肤加热，且不会对表皮结构造成明显损伤，还可减少相关不良反应的发生[36]。有学者证实，1 550 nm非剥脱点阵激光治疗可有效增强氨基乙酰丙酸的皮肤渗透性，与消融激光相比，1 550 nm非剥脱点阵激光可吸收更多的氨基乙酰丙酸，并缩短孵育时间，减少皮肤屏障的破坏[37]。Bertin等[38]报道4例接受1 550 nm非剥脱点阵激光辅助非那雄胺和生长因子传输治疗的雄激素性脱发患者，治疗后4例患者头发密度均显著增加，且无明显不良反应。但目前有关非剥脱性点阵激光辅助药物传输治疗病理性瘢痕的研究仍较少，未来非剥脱性点阵激光辅助药物传输治疗可能成为病理性瘢痕治疗的新方法。

3 小 结

LADD可促进局部药物的经皮吸收，并实现更深的药物渗透。目前LADD治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩仍存在一些问题，包括如何确保LADD的有效性及安全性。LADD的有效性和安全性取决于激光类型、激光设置、治疗区域的大小和生物学特性以及所用药物的性质和浓度等。同时，为了保证病理性瘢痕患者的安全和治疗的满意度，临床医师必须了解激光消融的预期不良影响以及药物的局部及全身性影响。随着LADD临床研究的进展，临床医师对LADD的认识将进一步深入，有助于寻找疗效更佳的病理性瘢痕治疗方法。