脉冲电磁场治疗骨关节炎的研究进展

李兰，周君，2

(1.南华大学附属第一医院康复医学科 康复医学中心 康复医学实验室，湖南 衡阳 421001； 2.四川大学华西医院康复医学科，成都 611130)

骨关节炎是一种慢性、退行性关节疾病，年龄、肥胖和创伤是主要危险因素，其病理改变包括滑膜炎症、软骨退化、软骨下骨重塑和骨赘形成等[1-2]，可导致病变关节疼痛、活动受限，是致残的主要原因之一，严重影响患者的身心健康，给患者带来极大的痛苦[3]。骨关节炎的全球患病率不断上升，因此探索骨关节炎安全有效的治疗方法及作用机制具有重要意义。

目前治疗骨关节炎的方法较多，其中物理因子疗法具有无创、费用低、操作简单和安全等优势，在临床和基础研究中受到广泛关注。脉冲电磁场(pulsed electromagnetic field，PEMF)是用于治疗骨关节炎有效的物理因子治疗方法之一[4]，其通过诱导组织内生物电流产生特殊的生物效应，从而达到促进组织愈合、减轻炎症、缓解疼痛的目的，临床疗效确切[5]。国内外研究发现，PEMF对细胞因子代谢[6-7]、细胞外基质合成[8]、滑膜微环境[9]、软骨细胞增殖和分化[10]及软骨下骨微结构[11]等均有显著影响。现就PEMF治疗骨关节炎的研究进展予以综述，以期为今后的研究提供理论依据。

1 PEMF对骨关节炎的作用

骨关节炎主要临床表现为关节疼痛、肿胀、僵硬及活动受限，虽然目前骨关节炎尚无法治愈，但多种不同药物和非药物治疗方法可缓解症状、减缓关节损伤进展，保留和改善关节功能，达到减少残疾、提高生活质量的目的。目前，对PEMF治疗骨关节炎疗效的认识尚不一致，但大多研究认为，PEMF应用于膝关节骨关节炎的临床治疗是安全有效的[4,12-15]。PEMF可快速、有效地减轻早期骨关节炎患者疼痛、改善膝关节功能，是一种经济有效的骨关节炎治疗手段[16-18]。与手术及药物等治疗方法相比，PEMF无不良反应，且易被患者接受。Yang等[12]发现，经PEMF治疗膝关节骨关节炎患者的膝关节疼痛减轻、僵硬度降低、关节功能增强。而Chen等[13]则认为，PEMF疗法在治疗关节疼痛和僵硬方面没有优势。与对乙酰氨基酚药物治疗相比，PEMF疗法减轻骨关节炎患者疼痛的作用更明显；而与盐酸曲马多治疗和关节内糖皮质激素药物注射治疗相比，PEMF治疗的西安大略与麦克马斯特大学骨关节炎指数评分无明显差异，但PEMF治疗无不良反应发生，表明PEMF疗法较药物治疗的安全性更佳[19]。

目前关于PEMF治疗骨关节炎的临床研究较少，临床试验的样本量、实验方法的差异较大，且PEMF参数、治疗周期及起始时间亦不同，故研究结果存在差异。向小娜等[20]认为，PEMF的参数选择与骨关节炎的疗效有关，通过比较不同频率(37 Hz和75 Hz)PEMF治疗骨关节炎有效性发现，75 Hz PEMF治疗骨关节炎的效果更好[21]。目前，有关PEMF急性不良反应及长期应用所致不良反应的报道较少。因此，PEMF最佳治疗参数及临床应用安全性还需要多中心、大样本临床研究的深入探索。

2 PEMF治疗骨关节炎的相关机制研究

2.1PEMF对细胞因子的影响

2.1.1PEMF与转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是参与软骨早期形成、细胞外基质产生及骨赘形成等过程的一种合成代谢因子[22]，在软骨代谢内环境稳态中发挥着积极的作用。研究表明，TGF-β缺乏与软骨损伤的易感性显著相关，TGF-β代谢失衡可能导致骨关节炎的发生[23-24]。Ciombor等[25]发现，连续6个月PEMF治疗(每日1 h)可通过上调Hartley豚鼠TGF-β表达，形成有利于软骨修复的内环境，减轻软骨损伤严重程度。此外，PEMF还可增加细胞TGF-β和诱导型一氧化氮合酶的表达，加速伤口修复和组织再生[26]，表明TGF-β可能是骨关节炎软骨修复或预防软骨进一步退化的潜在靶因子。但TGF-β合成代谢失控则会导致组织纤维化、骨赘形成、软骨下钙化等病理改变，加速骨关节炎进程。

2.1.2PEMF与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) MMP是一组可降解细胞外基质的分解代谢因子，在正常情况下，机体的MMP抑制剂——组织金属蛋白酶抑制剂可有效预防细胞外基质降解，维持关节软骨稳定性。但骨关节炎患者的MMP水平升高，而组织金属蛋白酶抑制剂表达减少，使细胞外基质Ⅱ型胶原和蛋白聚糖降解，软骨退变加速。有研究发现，PEMF可通过降低MMP-3、MMP-9 和MMP-13抑制MMP过表达引起的软骨退变，对膝关节软骨发挥保护作用[27]。Zhou等[28]探讨PEMF抑制MMP表达的机制发现，PEMF可显著降低组织内促分裂原活化的蛋白激酶相关信号因子胞外信号调节激酶、c-Jun、p38的表达，表明PEMF可能通过抑制促分裂原活化的蛋白激酶信号通路调节MMP-13的表达，并抑制软骨破坏。

2.1.3PEMF与白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子与骨关节炎的发生发展密切相关，IL-1β可通过刺激MMP基因表达和抑制细胞外基质合成发挥其活性。Zou等[6]探索不同PEMF参数刺激髓核细胞后IL-1β与TNF-α表达及分泌情况发现，PEMF可抑制髓核细胞IL-1β与TNF-α的分泌，PEMF刺激强度越大，对IL-1β与TNF-α的抑制作用越强。PEMF可以通过抑制炎症细胞因子的释放，减轻组织内炎症反应。因此，尽早抑制炎症细胞因子的促炎作用及分解代谢作用可减缓其对关节软骨的进一步损害，减缓骨关节炎进展。

2.2PEMF对细胞外基质的影响 胶原和蛋白聚糖是细胞外基质的重要组成成分，影响软骨细胞生长的微环境。细胞外基质成分的改变是诱导骨关节炎发生的另一个因素，而PEMF可以促进上述细胞外基质成分的分泌。有学者用频率为75 Hz的PEMF干预体外软骨细胞3周，每日2 h，通过免疫组织化学染色分析发现，细胞外基质成分Ⅱ型胶原和黏多糖的含量均增加[29]。De Mattei等[30]发现，PEMF能促进牛软骨组织培养基中基质成分的合成，形成利于软骨细胞生存的微环境；此外，该研究还探讨了不同刺激参数的PEMF对牛关节软骨外植体蛋白聚糖合成的影响，将牛关节软骨外植体暴露于不同频率(2、37、75、110 Hz)、不同强度(0.5、1、1.5、2 mT)、不同干预时间(1、4、9、24 h)的PEMF中，发现虽然不同频率对蛋白聚糖合成的影响差异无统计学意义，但1.5 mT的PEMF促蛋白聚糖合成效果最强，且从干预开始4 h起，随干预时间的延长，蛋白聚糖合成逐渐增加[31]，提示干预强度和干预时间是影响PEMF干预软骨蛋白聚糖合成的主要因素。以上结果体现了PEMF治疗骨关节炎的积极作用，但目前的研究尚不能确定PEMF疗效最大化的参数范围。因此，通过探索PEMF疗法的最佳治疗参数指导临床应用是今后研究的重点。

2.3PEMF对滑膜的影响 近年来，越来越多的学者认为，骨关节炎亦是一种以巨噬细胞浸润为主的滑膜低度炎症疾病[32]。滑膜炎与骨关节炎患者的关节肿痛密切相关，可导致关节炎症细胞因子谱改变，进而加重软骨损伤、软骨丢失，并促进骨赘形成。而巨噬细胞在滑膜炎症中发挥重要作用，巨噬细胞活化并产生的介质可诱发骨关节炎滑膜中的炎症和破坏性反应的发生[33-35]。有研究通过建立C57BL/6小鼠内侧半月板失稳和气囊炎症模型诱导滑膜炎，以探讨PEMF对滑膜炎的抗炎作用及其机制，采用75 Hz、1.5 mT的PEMF进行干预(每日2 h，每周5 d，共干预2周)，结果发现，PEMF干预后机体滑膜炎评分以及IL-1β和TNF-α的表达水平显著下降，表明PEMF可能通过增强巨噬细胞胞葬作用发挥抗滑膜炎的作用，这可能与p38的磷酸化有关[9]，也为PEMF的抗滑膜炎作用潜在机制的研究提供了新的见解。此外，PEMF还可通过上调腺苷受体(A2A和A3)的表达抑制促炎细胞因子的释放，减轻骨关节炎患者滑膜成纤维细胞的炎症反应[36-37]。然而，目前关于PEMF对滑膜影响的机制研究较少，靶向滑膜巨噬细胞可能成为治疗骨关节炎的潜在策略。

2.4PEMF对软骨细胞的影响 关节软骨中唯一的细胞成分是软骨细胞，软骨细胞功能失常可打破软骨合成代谢和分解代谢过程之间的平衡，加速软骨损伤和退变。软骨细胞凋亡在骨关节炎关节软骨损伤和退变的过程中起重要作用[38]，其凋亡过程受到胱天蛋白酶的调控，其中胱天蛋白酶3是关键的凋亡执行分子，在凋亡信号通路转导的多种途径中发挥重要作用。谢薇等[39]采用频率20 Hz、强度8 mT的PEMF干预行前交叉韧带切断术的兔骨关节炎模型，研究PEMF对兔膝骨关节炎软骨细胞凋亡及凋亡调控蛋白的影响，发现PEMF可下调关节软骨中胱天蛋白酶3表达，进而抑制软骨细胞凋亡。PEMF还可改善软骨细胞外基质成分(蛋白聚糖、黏多糖、Ⅱ型胶原)和合成代谢因子(TGF-β1)的产生，并保护软骨结构，从而控制骨关节炎的进展[40]。在评估低频、超低场强PEMF对体外培养的人软骨细胞影响的研究中[41]，将人软骨细胞连续3 d暴露于频率0.1～10 Hz、场强0.65～1.95 uT、每日60 min的PEMF环境中，发现体外接触频率0.1 Hz、场强1.95 uT、每天持续60 min的PEMF对软骨细胞存活率的影响最为显著，表明短时间接触PEMF即可对骨关节炎患者产生有益影响。此外，Li等[42]认为，雌激素与女性骨关节炎的发展高度相关，通过检测X染色体连锁凋亡抑制蛋白和Bcl-2相关X蛋白信使RNA的表达，探讨PEMF对去卵巢大鼠软骨细胞凋亡信号通路的影响发现，X染色体连锁凋亡抑制蛋白信使RNA表达上调和Bcl-2相关X蛋白信使RNA表达下调可能是PEMF治疗影响绝经后骨关节炎的机制。PEMF为促进软骨修复提供了一种潜在的低成本、低风险、无创的治疗模式，但目前缺乏更深层次的PEMF影响软骨细胞机制的研究。

2.5PEMF对软骨下骨的影响 关于PEMF疗效的研究大部分均基于软骨细胞和关节软骨，很少部分通过组织学测定或测量软骨下骨厚度和骨小梁体积评价PEMF对软骨下骨的影响。Yang等[11]探讨PEMF疗法改善膝关节骨关节炎软骨下骨显微结构的可能机制，采用PEMF(75 Hz、1.6 mT、每日2 h)治疗骨关节炎大鼠4周后发现，PEMF组骨小梁厚度、骨小梁数目和骨小梁分离度均增加；PEMF组胫骨软骨下骨中Wnt3a、β联蛋白和骨保护素基因的表达上调，但低密度脂蛋白受体相关蛋白5和核因子κB受体活化因子配体信使RNA水平并没有变化，表明PEMF疗法可能通过激活Wnt/β联蛋白信号和骨保护素/核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子信号维持膝关节骨关节炎大鼠软骨下骨的结构完整性。软骨退变与软骨下骨微观结构与生物力学性能的改变密切相关[43]。Benazzo等[44]发现，PEMF干预1个月时，实验组软骨与骨的交界处成骨活动多于较假干预对照组(脉冲电磁场干预未接通电源)，而破骨活动少于假干预对照组；干预6个月时，假干预对照组软骨下骨组织内出现较大的再吸收区域，软骨下骨组织密度降低，而实验组没有出现，软骨下骨组织密度适中，表明PEMF可通过促进软骨下骨的重建，对软骨组织起到机械保护作用，从而减少软骨的损害。此外，早期使用PEMF治疗对软骨下小梁骨显微结构更有利[45]，治疗起始时间可能是PEMF治疗骨关节炎的关键。Ye等[46]比较PEMF疗法与全身振动疗法对膝骨关节炎小鼠软骨及软骨下骨的影响发现，PEMF疗法和全身振动疗法均能延缓软骨退变，保留软骨下骨微结构，但PEMF对软骨退变、软骨下骨微结构、关节软骨基质合成代谢、炎症细胞因子表达及关节软骨基质分解代谢的影响均优于全身振动疗法。基于此，PEMF可能是治疗骨关节炎的独立或辅助治疗方法。

3 小 结

关于PEMF对骨关节炎影响的基础和临床研究逐渐增多，大多数研究支持PEMF疗法的积极作用，但因各研究设计存在较大差异，故研究结果尚不一致。目前，关于PEMF治疗骨关节炎急性不良反应的研究报道较少，且可能出现的长期不良反应尚未见报道。需要注意的是，PEMF疗法不适用于心脏起搏器置入患者[47]，且可能增加儿童的恶性肿瘤患病风险[48]。此外，PEMF疗法的深层机制和最优参数范围尚未明确，目前尚未临床推广，还需要精心设计高质量的研究，以进一步探索并阐明PEMF疗法更深层次的机制、规范治疗参数、明确长期使用PEMF疗法的禁忌证。