冠状动脉微循环功能障碍无创性定量评估的研究进展

于海源，杜国庆

(哈尔滨医科大学附属第二医院超声医学科，哈尔滨 150001)

冠状动脉微循环对冠状动脉血流的代谢调节起着关键作用。其调节机制十分复杂，当调节机制发生异常时，称为冠状动脉微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)。研究表明，约60%的缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者会发生CMD[1]。而对于急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后，即使相关的梗死冠状动脉及时得到血运重建，但仍有约50%的患者存在CMD[2]。所以及时、准确地诊断和治疗CMD可以进一步减少不良心血管事件的发生，提高患者生存率和改善生活质量。但冠状动脉微循环在冠状动脉造影中不能显示且具有复杂的调控机制，因此准确评估CMD成为亟待解决的问题。目前，冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)和微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)为有创性定量评估冠状动脉微循环的主要方法[3]。然而，测量FFR和IMR的操作复杂、专业性强，临床应用具有一定的局限性。随着技术的不断进步和发展，无创性定量评估负荷状态和静息状态下的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)被证明在诊断CMD中具有良好的准确性和预后价值[4]。尤其是将机器学习与影像诊断相结合，为临床准确无创性定量评估心肌微循环提供了更多可能。现就无创性定量评估心肌微循环的技术予以综述，以为临床治疗提供新思路。

1 放射性示踪剂成像

选取理想的放射性核素标记的示踪剂，构建合理的MBF动态成像模型，可以评估冠状动脉微循环血流灌注情况且具有很高的敏感性。近年来，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)和单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography，SPECT)利用放射性示踪剂无创性定量评估MBF，从而能够准确、客观地判断冠状动脉微循环灌注情况和功能障碍，使心肌灌注成像越来越具有临床应用价值。

1.1PET 近年来，15O-H2O-PET被认为是无创性定量评估MBF和心肌血流储备的金标准。心肌血流储备为负荷状态的MBF与静息状态MBF的比值，也称为冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)。负荷显像通常采用药物负荷，如静脉注射腺苷或双嘧达莫等[5]。虽然运动负荷更有利于心血管疾病的风险评估，但是所需时间长，受需要实时采集技术的限制，并不适用于负荷PET心肌灌注成像。目前，广泛应用的放射性示踪剂包括82Rb、13N-ammonia和15O-H2O，18F-flurpiridaz也被应用于定量MBF，但18F-flurpiridaz处于美国食品药品管理局批准的Ⅲ期试验阶段，尚不能临床常规使用[6]。在静息和负荷状态下，PET通过识别心肌细胞摄取的示踪剂，对具有放射性的物质持续监测，并应用示踪动力学模型和操作方程实现对MBF的测量[7]。其中，在静息状态下MBF的正常范围为0.6～1.2 mL/(g·min)，而负荷状态下为1.8～2.0 mL/(min·g)[8]。Feher和Sinusas[9]对近3 500名健康人群进行研究表明，当存在CMD时，负荷状态下的MBF和CFR普遍降低。Graf等[10]研究表明，CMD患者在负荷状态下整体MBF为2.15 mL/(g·min)，CFR<2.5。Bergmann等[11]通过临床试验得出，CFR<2.5可以作为诊断CMD的截断值。在后期的其他研究中，仍采用CFR<2.5作为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者诊断CMD的标准。

有研究表明，FFR与CFR存在很强的相关性，当FFR和CFR均正常时，可以认为不存在心外膜疾病和CMD，但如果两者均降低，则说明存在心外膜动脉疾病和可能存在CMD[8]。而PET定量评估心肌血流的预后价值已被证实。与CFR>2的心肌梗死患者相比，CFR<2的患者发生远期心血管不良事件的概率更高[12]。在糖尿病患者中，当CFR<1.6 时，认为存在CMD现象，且与死亡率增加有关[13]。此外，在临床实践中用于变量整合，识别PET心肌灌注成像的机器学习对于预测会发生心肌缺血和不良心血管事件的患者是可行和适用的[14]。

虽有证据表明，PET对CMD的评估广泛适用于临床[15]。但由于多种因素(外部因素有不同PET的成像技术差异、示踪剂和建模的选择等；内部因素有年龄、性别和血流动力学因素等)可能影响负荷状态下的MBF变化，同时PET操作过程复杂和高昂的成本，使其在临床应用受限。

1.2SPECT 虽然PET定量评估MBF已成为心血管风险分层和评估冠状动脉微血管疾病的可靠方法，但由于PET系统和正电子放射性示踪剂成本昂贵、医院配置率低等原因，其广泛使用受到一定限制。而SPECT心肌灌注成像在临床和科研工作中更容易获取，故应用SPECT测定MBF和CFR更具有推广价值。传统SPECT利用动态平面采集与静态SPECT采集结合法进行定量分析MBF，但其前提条件为对心肌血流首过分析时，显像剂能够滞留于心肌组织无再循环[16]。而这种假设在负荷状态冠状动脉血流量较高的情况下，滞留于心肌的显像剂含量较低，故导致SPECT的CFR显著低于PET[17]。Wells等[18]在专门用于心脏的SPECT系统上配备了新型的碲锌镉(cadmium zinc telluride，CZT)固态半导体探测器，并采用了动态SPECT采集法[19]。结果显示与传统SPECT相比，CZT系统的灵敏度提高了4～10倍，并能提供更高的空间分辨率和能量分辨率，极大地缩短了成像时间及减少需要滞留于心肌组织显像剂的剂量，可精确定量MBF及CFR。有研究将用99mTc-甲氧基异丁基异腈标记的显像剂测得的定量结果与PET的结果进行比较发现，两者所测 CFR差异无统计学意义，但整体及左前降支、左旋支支配的心肌区域静息及负荷状态MBF前者均高于PET测量值[20]。一项小样本量研究表明运动负荷状态下，CZT-SPECT测得有冠心病危险因素的MBF和CFR的中位数分别为2.40 mL/(g·min)和2.44，而82Rb-PET测得MBF和CFR的中位数分别为1.94 mL/(g·min)和1.99[21]。如果排除冠状动脉心外膜大血管梗阻狭窄后，CFR降低基本判定由CMD造成，这也是CFR诊断CMD的前提。SPECT的最新发展为动态数据集和人工智能技术的结合，其为MBF的定量评估提供了更多选择[22]。

虽然目前在动态SPECT方面取得了一些进展，但仍存在一些技术问题，阻碍了SPECT在定量评估冠状动脉微循环灌注成像中的广泛应用。且相较PET不断地对散射和衰减进行校正，动态SPECT中并不常规进行这些校正，因此其结果的可信度需进一步证明[23]。

2 心脏磁共振成像

心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)的应用不如SPECT广泛，但因具有较高的时间分辨率、空间分辨率和无电离辐射等优点，CMR心肌灌注成像已有了很大进展。与采用三维稳态进动脉冲序列的1.5 T磁共振相比，采用FLASH序列的3.0 T磁共振，利用自由呼吸法，可显著提高空间分辨力[24]，并可以全心冠状动脉成像，以解决多血管疾病、微血管功能障碍或两者结合的问题。在临床工作中，CMR主要根据视觉和半定量评估心肌灌注情况。随着CMR数据采集、重建和处理技术的进步，定量评估冠状动脉疾病取得了一定进展，且定量分析结果较半定量或定性分析结果具有更高的临床预测价值[25-26]，但目前对CMD的定量评估研究较少，仍处于探索阶段。CMR常应用的建模技术是利用区间动力学或反褶积方法来量化MBF，其中费米函数模型得到广泛应用，并提供了较高的精确度。与手动量化相比，自动体素量化更快捷，但准确性两者无明显差别。一项研究证明，存在CMD的患者负荷状态MBF为1.5 mL/(g·min)，CFR<1.4时可以准确诊断出CMD，且与IMR显著相关[27]。Kotecha等[28]研究表明，当不存在明显灌注缺损，整体MBF>2.25 mL/(g·min)时，可以认为不存在CMD；而当负荷状态的整体MBF为2.03 mL/(g·min)时，可以认为存在CMD。虽然大多数CMR定量成像聚焦于冠状动脉阻塞引起的心肌缺血，但CMD将是CMR研究的重点。高分辨率、逐像素级自动量化能使MBF逐像素测量，使微血管疾病与阻塞性疾病区分成为可能。机器学习在CMR心肌灌注成像中能提高量化的准确性，与欠采样方法一起，可减少图像采集和重建的时间[29]。

CMR评估CMD的局限性包括长期的脱机处理和造影剂的安全问题，如肾源性系统性纤维化导致肌酐清除率降低的患者不能使用相关的造影剂。然而，CMR的新技术证明不用造影剂也可以诊断CMD，但这项技术仍需大样本的临床试验证实[30]。

3 多层螺旋CT

CT无创冠状动脉造影在临床得到广泛应用，但CT评估心肌缺血的能力有限，所以CT心肌灌注成像并不常用于临床。目前，256排和320排CT能够在一次心跳中成像完整的心脏，霍恩斯菲尔德单位的图像衰减与心肌造影剂浓度之间呈线性关系，且动态CT灌注成像有较高的空间分辨率，时间分辨率亦可以通过更高的旋转速度、双源CT或在图像重建期间采用后采集算法得以提高，所以CT定量评估MBF成为可能，也可以评估冠状动脉闭塞患者的CMD[31-32]。

冠状动脉CT血管造影术(coronary CT angiography,CTA)作为稳定胸痛患者的诊断工具已被纳入临床指南。对于存在严重冠状动脉钙化和支架后冠状动脉疾病的患者，CT心肌灌注成像与CTA结合可以将诊断冠状动脉疾病的准确率从71%提高至87%[33]。因此，CTA和CT心肌灌注成像联合使用可以减少不必要的有创冠状动脉造影。一项多中心研究首次证明静态CT心肌灌注成像与CTA结合，可以通过SPECT正确识别冠状动脉狭窄与心肌缺血[34]。这在一项荟萃分析中得到证实[35]。另一项荟萃分析显示相较静态CT，动态CT心肌灌注成像具有更高的敏感性而特异性较低[36]。Nakamura等[37]证明，对于预测冠状动脉疾病患者发生不良心血管事件，动态CT定量评估MBF较CTA具有更大的临床预测价值。

虽然CT心肌灌注成像很少应用于临床，但在理论上其非常适合定量评估心肌灌注。低千伏(78～80 kV)的扫描与新型光子计数能量选择性X线探测器可大大减少辐射剂量，同时增加对比噪声比。而后期的四维、非刚性运动校正可进一步优化动态CT心肌灌注成像的定量评估。卷积神经网络通过整合低剂量CT的高质量图像减少伪像[38-39]。稀疏CT是一种在机架旋转期间以不同角度遮挡放射源来减少辐射剂量的方法。由此产生的图像利用深度神经网络可以校正图像伪影，且使用深度学习可以实现精确的散射校正。基于这些特点，CT定量评估MBF，诊断CMD可以在临床广泛应用。

4 心肌声学造影

心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)是一种通过静脉注射造影剂，产生含有高分子量惰性气体的微泡，并以微泡的形式增强超声波信号的技术[40]。由于静脉注入微泡造影剂在人体中的循环路径与红细胞相同，并具有较强的时间和空间分辨率，所以MCE可同时检测心肌缺血时的室壁运动和心肌灌注情况，显著提高心肌缺血检测的敏感性和特异性。利用Q-LAB分析软件对采集的MCE图像进行定量评估。在MCE图像中选取感兴趣区域并进行描记，获得该区域心肌灌注情况的时间-强度曲线，得到A (dB)、β(1/s)和A×β(dB/s)三个参数。其中A代表心肌血容量，β代表血流速度,A×β代表微血管血流量。静息状态下，定量评估心肌灌注可以预测心肌梗死后和慢性冠状动脉疾病的心肌存活情况[41]。研究已证实，在负荷情况下，与其他非侵入性成像技术相比，定量和半定量MCE对冠状动脉疾病具有更好的诊断性能[42]。负荷A×β与静息A×β的比值≥2时，可以认为是正常的CFR。在一项临床研究中，研究者运用MCE评估急性心肌梗死患者在PCI后的微循环功能状态，结果表明A和β值与IMR具有很强的相关性[43]。目前，MCE被广泛应用于检测急性心肌梗死患者PCI后冠状动脉微循环灌注情况[44]。同时，利用MCE诊断的CMD，是PCI后发生左心室重构的独立预测因子[45]。与冠状动脉再灌注后的其他临床和血管造影参数相比，MCE是评估术后是否发生CMD的独立预测因子。

目前，MCE面临的一个重要挑战为缺乏自动量化技术和软件。影响定量分析的各种物理因素和人为因素均已知，但斑点噪声和三维变形是心肌自动分割亟待解决的问题。人工智能利用机器学习正在尝试解决这个问题[46]。一项研究首次证明，高帧超声造影在心肌灌注成像量化中存在可行性[47]。这种量化可能能解决现有的问题，但其临床效用需进一步评估。同时MCE技术一个重要的局限性为心肌节段内小面积重度缺血与大面积轻度缺血可能得到相同的数据。因此，2018年美国超声心动图学会指南建议利用定性与定量分析相结合的方式对灌注异常节段进行评估[40]。

5 小 结

随着无创性心肌灌注成像技术的发展，定量评估MBF，判断冠状动脉微循环功能已成为当代临床心脏病学研究的重点。随着检查技术的不断进步，如高帧频超声与人工智能的应用，提高对MBF的定量评估和原发性CMD的诊断能力，使临床工作者对系统性炎症性疾病、心血管系统疾病的病理生理有更为深入的理解。由于冠状动脉生理功能的逐渐减退与某些疾病的进展有关，如高血压、高血脂和糖尿病等，因此在随后的研究中，可以探索无创性定量评估MBF是否可被用于检测这类人群的疾病进展，以及早期诊断并治疗CMD是否对这类疾病的预后产生影响。随着技术的进步，相信无创性MBF的定量评估可以为临床提供更多、更有效的诊疗信息。