肾结石发生机制及外科治疗研究

吴旭峰，孙 发

（遵义医科大学，贵州 遵义 563000）

肾结石（renal calculi）是肾脏尿液中沉积的矿物质结晶，有时会移动到输尿管，堵塞输尿管，造成尿液排出受阻，引起剧烈腰痛和血尿，也常合并腹痛、恶心、尿频、尿急、排尿困难，是临床上较为常见的泌尿系疾病。肾结石主要是草酸、胱氨酸、钙等晶体物质在机体肾脏组织中异常聚集所致，以草酸钙结石为临床常见类型[1-3]。近几十年来，其在全世界的患病率呈上升趋势。据报道[4]，在美国，肾结石的发病率从1970 的3.8%增加到1994 的5.5%及2010 的8.8%。肾结石的形成与尿量减少或结石形成成分如钙、草酸、尿酸、胱氨酸、黄嘌呤和磷酸盐的排泄增多有关，也可由尿液中柠檬酸含量过低或尿液酸度过高引起[5]。肾结石发病的常见危险因素包括尿路梗阻、感染、代谢异常等，患者的主要临床表现包括血尿、腰痛或腹部疼痛等，严重威胁患者的健康和生活质量[6-8]，给医疗系统带来巨大的经济负担。有报道称[9]，美国每年的肾结石医疗保健费用高达38 亿美元。根据流行病学调查显示[10-12]，肾结石症状发病具有明显的性别和年龄差异，青年男性是肾结石的高发人群。目前，手术是治疗肾结石最常用的手段，根据肾结石的体积、密度、部位以及引起的症状不同选择的手术类型也不同[13]。本文就肾结石的主要结构及类型、发生机制、外科治疗方法作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1 肾结石的主要结构及类型

肾结石是一种大小不同的黄色或棕色固体肿块，由晶体和有机基质组成，而构成肾结石的有机基质主要包括血浆蛋白、尿凝血酶原片段（UPTF1）、骨桥蛋白（OPN）和其他类型的脂类物质，这些物质能促进晶体成核，而脂类物质与晶体的关系从晶体成核早期就一直存在，直到结石组织形成。肾结石的类型有很多种，临床上最常见的是草酸钙结石，据统计[14]，约80%的肾结石患者是草酸钙晶体发展而成。除了草酸钙结石外，临床上常见的肾结石有尿酸结石、胱氨酸结石等。尿酸结石以尿酸为主要成分的泌尿系结石，因尿液中尿酸溶解度下降和过饱和化而形成。胱氨酸结石成分为胱氨酸的泌尿系结石，多为浅黄或黄色，晶体可以是六角形，也可以是不规则形态，占泌尿系结石的0.2%～1.3%。

2 肾结石的发生机制

2.1 代谢综合征与肾结石的关系 代谢综合征以胰岛素抵抗为基本特征，主要表现为肥胖（尤其是中心性肥胖）、2 型糖尿病或糖调节受损、血脂异常及高血压，甚或涉及非酒精性脂肪肝、高尿酸血症、微量白蛋白尿、血管内皮功能异常、低度炎症反应、血液凝固及纤溶系统活性异常、神经内分泌异常及多卵巢综合征等多种疾病的综合征。已有研究表明[15]，代谢综合征与肾结石的形成、复发有着密切的关系，血糖、血脂的异常增高能提高草酸钙、尿酸等结石的发生率和复发率。Malieckal DA 等[16]研究显示，代谢综合征是肾结石的危险因素，患该病的风险与患肾结石的风险呈正相关，避免久坐可减少代谢综合征及肾结石发生风险。Trinchieri A 等[17]研究显示，代谢综合征多见于尿酸性肾结石，且尿酸性肾结石患者血糖、血脂均异常增高。Khan SR 等[18]研究显示，肾结石的主要危险因素包括代谢综合征、高血压、肥胖等，严重时甚至可诱发慢性肾病。Carbone A 等[19]研究表明，代谢综合征与肾结石的形成密切相关，肥胖症是泌尿系统结石发病和复发的主要危险因素。肥胖者可伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会影响机体肾组织的酸碱代谢，使尿pH 值降低，进而增加尿酸性肾结石的发生风险。此外，肾结石的形成与代谢综合征从本质上来说是相互联系的，因大多数肾结石患者存在代谢因素异常，而代谢综合征患者发生肾结石的风险也相应增加。因此，对合并代谢综合征高危因素的患者，采取针对性的防治策略有助于减少肾结石的形成及复发。

2.2 细胞因子与肾结石的关系 由于目前临床医学对肾结石的发病机制研究尚不充分，越来越多的专家和学者开始从分子生物学、基础医学等方面对肾结石的发病机制进行研究并发现多种细胞因子参与了成石过程，主要有单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、三叶肽因子1（TFF1）、高迁移率族蛋白-1（HMGB1）、胎球蛋白A（AHSG）、OPN 等。OPN 作为一种基质糖蛋白，与泌尿系结石的发生发展密切相关。Anan G 等[20]研究显示，泌尿系结石患者尿中OPN 水平异常增高，OPN 异常糖基化在泌尿系结石的诊断中起着重要作用，其可作为诊断泌尿系结石的生物标志物。Yang X 等[21]研究认为，肾结石的发生和发展与MCP-1 和OPN 的表达异常有密切关系，MCP-1、OPN 的表达受到靶向调控，可抑制尿晶沉积和结晶形成，对肾结石的形成具有重要的抑制作用。Yang A 等[22]研究中显示，肾结石主要是在过饱和尿液中形成的，其在研究中设计了动物实验，建立了肾结石大鼠模型，发现干预后肾结石大鼠尿生化指标明显下降，且OPN 的表达在肾结石模型大鼠的肾结石组织中明显升高，干预后OPN 的表达也明显降低，据此推测，下调OPN 的表达对肾结石的形成有显著的抑制作用。此外，微小RNA（miRNA）参与了机体肾功能的损害，并与肾结石和慢性肾病的发生关系密切。Su B 等[23]研究显示，miR-21 在肾结石模型小鼠体内表达异常升高，miR-21 的异常表达与肾组织细胞凋亡、脂质积聚、肾损伤等有着密切关系，miR-21表达的靶向调控能促进肾组织脂质积聚，减轻肾损伤，由此推测miR-21 是肾结石潜在的治疗靶点。Chirackal RS 等[24]研究显示，TFF1 和MCP-1 在肾结石患者中表达异常，两者在肾结石中的含量呈负相关，并且TFF1 和MCP-1 水平的变化与肾结石患者的尿钙含量有显著的相关性。

2.3 微生物因素与肾结石的关系 肾结石的发生与家族遗传、生活环境等诸多因素有关。微生物可能在肾结石的发生发展过程中扮演着重要角色，近年来有关微生物与肾结石发生发展的关系已引起专家、学者们的广泛关注。草酸钙结石是临床上最常见的结石类型，尿草酸盐是肾结石发病的重要危险因素，而产甲酸草酸杆菌是一种革兰氏阴性细菌，能降解肠草酸盐，减少尿草酸盐的排泄，因此调节产甲酸酸杆菌对肾结石的治疗具有重要意义[25]。肾结石的发生发展与尿液微生物群落的改变也密切相关。Dutov VV等[26]研究显示，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌是引起肾结石症状的主要病原菌，其参与了肾结石的发生发展过程。Petrov VI 等[27]研究显示，除了基因和环境因素外，微生物也是肾结石发病的危险因素，对肾结石的形成和预防有重要作用。近几年来，肠道微生物体系与肾结石发生发展之间的相关性逐渐成为国内外专家学者的研究方向，肠道微生物体系可能成为肾结石症状发展的生物标志物。

2.4 其他机制 肾结石的形成机制复杂多变，多种机制参与或影响其发生发展，代谢综合征、微生物因素和细胞因子等机制是近年来研究的热点，但其他学说如药物因素、解剖因素、肾乳头钙斑（Randall 斑）形成等在肾结石的形成过程中也起着不可忽视的作用。目前仍有许多相关机制尚未揭示，为更好地认识、预防和治疗肾结石，对肾结石的发病机理进行深入研究仍具有十分重要的意义。

3 肾结石外科治疗

外科手术是临床治疗肾结石常用手段，其中输尿管镜取石术、体外冲击波碎石术、经皮肾镜碎石术是较为常用的三种术式。临床应用过程中通常根据患者结石位置、大小、成分以及患者自身特征的不同选择最为合适的治疗手段[28-30]。

3.1 体外冲击波碎石术 体外冲击波碎石术主要是通过高能声波传递使肾结石患者结石组织碎裂，从而发挥治疗效果，是一种常用的非侵入性治疗手段。目前为止，体外冲击波碎石术仍被认为是1～2 cm以下肾结石和大多数X 线阴性输尿管结石的一线治疗方法，主要应用于下尿路无梗阻的肾结石患者，具有较为理想的临床治疗效果，但使用体外冲击波碎石术治疗的肾结石患者具有较高的复治率及失败率[30，31]。肥胖以及结石构成较为致密是导致肾结石患者使用体外冲击波碎石术治疗效果不佳以及术后复发的主要因素，肥胖肾结石患者结石组织在肾脏内的深度较深，超出冲击波穿透范围，而结石构成较为致密的患者结石组织对体外冲击波碎石术治疗更具有抵抗作用，导致结石碎裂效果相对较差。Petrides N 等[32]研究显示，皮肤到结石的距离（SSD）小于9 mm 与体外冲击波碎石术的良好结局相关。但Yoshioka T 等[33]研究表明，体重过轻（BMI＜25 kg/m2）与单次体外冲击波碎石术的成功呈负相关。此外，由于适应证的改变、仪器和医疗设备的改进以及机器人技术的应用，目前体外冲击波碎石术的应用正在减少，经皮肾镜碎石术和输尿管软镜因腔镜下取石可以提供较高的首次成功率和较小的副作用已广泛应用于临床[34-37]。

3.2 输尿管镜取石术 输尿管镜取石术是临床上常用的一种治疗肾结石的手术方法，其主要治疗方法是将输尿管镜由尿道经膀胱进入输尿管内，利用套石网篮或取石钳把结石取出，或在输尿管镜下用气压弹道碎石机、激光碎石机、超声弹道等碎石设备，在输尿管镜引导窥视下精确碎石，将结石击碎后再取出。与体外冲击波碎石相比，采用输尿管镜取石术治疗肾结石患者临床治疗效果更理想，且复发率相对较低。有研究表明[38]，结石组织直径未达到10 mm的输尿管结石患者使用体外冲击波碎石术、输尿管镜取石术治疗均具有较为理想的治疗效果，对于结石组织直径超出10 mm 的输尿管结石患者应用输尿管镜取石术治疗临床疗效更加理想，复发率更低。

3.3 经皮肾镜碎石术 经皮肾镜碎石术是一种近年来临床常用的治疗肾结石的手段，主要是于患者腰部建立通道直达患者肾脏组织，并经此将肾镜插入患者肾脏组织，通过超声波、激光等手段进行碎石并取出，从而达到治疗效果，常用于结石大于20 mm、鹿角形和部分鹿角形结石及慢性肾脏疾病患者的结石[39-41]。相比输尿管镜取石术、体外冲击波碎石术治疗，经皮肾镜碎石术治疗肾结石具有更加理想的结石清除效果，但是临床治疗安全性并不十分理想，并发症发生率较高。

4 总结

肾结石是一种高度复杂的泌尿系疾病，其发生和发展与多种危险因素密切相关，其中代谢综合征、细胞因子、微生物等因素是肾结石发病的主要危险因素。手术治疗肾结石是临床上常用的方法，输尿管镜取石术、体外冲击波碎石术、经皮肾镜碎石术是比较常用的三种方法，在临床上应用时各有利弊，因此在治疗肾结石时应根据患者的具体情况选择最适合的方法。