经皮冠状动脉介入治疗发生慢血流或无复流现象的治疗进展

王秋瑶，李永东

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古包钢医院心血管内科，内蒙古 包头 014010)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作为严重的冠心病类型有较高的致死率和致残率，目前经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI患者重要的再灌注治疗方式，可减少梗死面积，提高患者生存率，但PCI后有30%～40%的患者会发生慢血流或无复流现象[1]，严重影响PCI的疗效。冠状动脉慢血流或无复流现象是指冠状动脉在罪犯血管再通后，除外机械性梗阻(血栓形成、夹层、狭窄及痉挛等)情况下发生的向前血流显著减慢或完全无血流的现象。慢血流或无复流现象发生的机制目前尚不明确，可能与缺血性损伤、再灌注损伤、内皮功能障碍、远端栓塞及个体易感性机制有关[2]。慢血流或无复流现象是PCI的常见并发症之一，可导致左心功能不全加重、心肌重构不良、心肌梗死面积及病死率增加[3-4]。因此，及时有效地进行预防和治疗，可降低PCI后慢血流或无复流的发生率，改善患者的临床预后，提高患者生存率。近年来，有研究发现了药物与机械治疗在临床预防和治疗慢血流或无复流的显著效果[5]。现就PCI后慢血流或无复流的治疗进展予以综述。

1 冠状动脉慢血流或无复流现象的发生机制

1.1缺血性损伤 冠状动脉慢血流或无复流现象始于最初的严重缺血损伤。Kloner等[6]于1974年进行的犬类动物模型实验发现，暂时结扎犬冠状动脉>90 min，可导致缺血区毛细血管的缺血性解剖改变；电镜下可见显著的毛细血管损伤，表现为内皮细胞肿胀、血小板和纤维蛋白血栓、血流速度减慢，随后形成内皮细胞间隙，使血细胞聚集在血管外。这种血管外扩张可引起血管压迫和微血管管腔缩小的现象。在心肌细胞水平，缺血可导致细胞坏死和心肌细胞肿胀，从而增加壁内血管的压迫，使缺血现象加重，最终引起微循环障碍，严重时可导致无复流现象的发生[7]。

1.2再灌注损伤 再灌注的目的是逆转缺血产生的不良反应，对于心肌损伤的挽救是必要的，但它本身也可引起心肌损伤。当缺血时间>3 h时，再灌注可加重内皮损伤，再灌注可导致缺血区出现大量中性粒细胞和血小板浸润，活化的中性粒细胞会产生强大的血管收缩剂和炎症介质，导致血管堵塞，释放降解酶和蛋白水解酶以及活性氧类，加重血管内皮损伤，进而引起微循环障碍的发生，使心肌灌注水平降低，出现慢血流或无复流现象[8]。

1.3内皮功能障碍 预先存在的短暂或永久性微血管功能障碍可能通过减少冠状动脉血流量，影响AMI的发展和预后，加重心外膜动脉内皮功能障碍，促进血栓形成，进而增加慢血流或无复流的发生率[9]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是内皮细胞增殖、迁移和血管通透性的重要调节因子，在维持细胞的完整性方面起重要作用[10]。在静息状态下，VEGF可以发挥作用维持内皮的完整性；在缺血状态下，内皮细胞缺氧，而VEFG可使血管通透性增加，使内皮屏障的完整性遭到破坏，故血管通透性在无复流现象的产生中起重要作用[11]。

1.4远端栓塞 远端栓塞与冠状动脉慢血流或无复流现象有关[12]。AMI患者在行PCI时，球囊挤压带有血栓和粥样硬化斑块的血管，可出现以微血栓和斑块为成分的远端栓塞[13]，而远端栓塞可导致血管的远端阻力增加、多发性微梗死和心肌坏死生物标志物水平升高，从而阻碍PCI的疗效[14]。斑块破裂是冠状动脉产生血栓的常见原因，临床上通常采用光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)和血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)检查动脉内斑块情况。Soeda等[15]让145例AMI患者在症状出现后12 h内同时行OCT和IVUS检查，结果发现，约40%由斑块破裂引起的AMI患者有无复流现象发生；同时，该研究表明，OCT衍生的脂质指数和IVUS衍生的斑块负荷是预测无复流现象的良好指标。因此，未来OCT和IVUS可能有助于指导PCI的策略。

1.5个体易感性 个体易感性可能是遗传和后天的。遗传的易感性可能与基因有关，而特定基因定义区域内的遗传变异与冠状动脉微血管功能障碍相关，基因中的性别特异性等位基因变异可能与男性冠状动脉微血管功能障碍的风险增加有关[16]。后天的易感性可能与动脉粥样硬化的常见已知危险因素(糖尿病、高脂血症、高血压等)有关，二甲双胍的慢性预处理可能与糖尿病患者的无复流有关[17]，而高脂血症患者行PCI发生无复流现象的可能性更大[7]。因此，个体易感性对慢血流或无复流现象的影响有待更进一步的研究。

2 治 疗

2.1药物治疗

2.1.1硝普钠 硝普钠是一种十分有效的血管扩张剂，它是一氧化氮的直接供体。一氧化氮是一种内皮衍生化合物，具有血管扩张、抑制血小板黏附和抗炎等功能，是阻力性小动脉循环中一种有效的血管扩张剂，在控制冠状动脉血流中起重要作用。硝普钠作为一氧化氮的直接供体，不需要细胞内的代谢来产生一氧化氮[18]。因此，硝普钠对慢血流或无复流现象有一定的预防和治疗作用。Hillegass等[19]对20例接受PCI并伴有无复流或血流受损的冠状动脉内硝普钠治疗的患者进行了研究，结果发现，硝普钠(中位剂量为200 μg)可显著、快速地改善PCI后无复流或血流受损患者的血管造影流量和血流速度。Zhao等[20]研究了硝普钠对162例ST段抬高型心肌梗死患者的影响，患者被随机分为硝普钠联合替罗非班组和单独使用替罗非班组，结果表明，6个月时硝普钠联合替罗非班可以显著改善心肌灌注水平，减少不良心脏事件的发生。由于大多数报告对于将冠状动脉内注射硝普钠作为AMI患者PCI的辅助治疗存在争议，Zhao等[21]进行了一项荟萃分析，结果证实硝普钠可显著减少血管造影后慢血流或无复流现象以及心脏不良事件的发生。

2.1.2腺苷 腺苷是一种内源性嘌呤核苷，主要由ATP降解产生，其可以拮抗血小板和中性粒细胞，减少氧自由基的生成，并诱导血管扩张，提高心肌灌注水平[22]。腺苷可用来预防慢血流或无复流现象的发生，Assali等[23]发现，向冠状动脉内注射腺苷(24～48 μg)可以显著降低无复流现象的发生率。腺苷还可减小AMI患者心肌梗死面积，在AMISTAD(Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine)试验中，给236例AMI患者随机静脉注射腺苷(70 μg/kg·min)或安慰剂，持续3 h，最终证明腺苷可使梗死面积相对缩小33%，这些数据均支持进行大规模临床试验的必要性[24]。随后的AMISTAD-Ⅱ 研究，随机选取2 118例患者，在PCI前15 min静脉注射腺苷[50 μg/(kg·min)或70 μg/(kg·min)]或安慰剂，并持续3 h，结果进一步证实了静脉注射腺苷[70 μg/(kg·min)]可使梗死面积减小，但心脏不良事件和病死率的随访结果尚无定论，有待进一步的研究[25]。Yetgin等[26]通过动物模型实验发现，在冠状动脉内注射腺苷可以限制梗死面积、减少无复流现象的发生。为了比较冠状动脉内腺苷与安慰剂在接受PCI的AMI患者中的作用，Polimeni等[27]进行了一项荟萃分析，结果显示，冠状动脉内注射腺苷可显著降低主要不良心脏事件的发生率。尽管冠状动脉内(或静脉)注射腺苷有潜在的益处，但仍需要大规模的对照试验进行验证。

2.1.3尼可地尔 ATP敏感的钾离子(K+)通道开放剂对心肌缺血、再灌注损伤具有保护作用[28-29]。尼可地尔是ATP敏感的K+通道开放剂和硝酸盐的混合物，它不仅通过激活细胞内鸟苷酸环化酶扩张血管，还直接或间接激活一氧化氮/蛋白激酶G信号通路，导致细胞内钙运动减少和冠状动脉扩张[30]。同时，尼可地尔还可促进缺血后收缩功能障碍的恢复、缩小梗死面积、改善临床预后，用于预防PCI术后心肌损伤，减少无复流或慢血流现象[31-32]。尼可地尔预防和治疗无复流现象的给药方式是多样的，可通过静脉输注(8 mg/h)或腔内输注(2 mg)进入冠状动脉，预防无复流现象[33]。研究发现，在PCI术前2 h单次口服尼可地尔(10 mg或20 mg)可降低围手术期心肌损伤和PCI相关心肌梗死的发生率[34]。由于尼可地尔联合早期再灌注治疗的疗效尚不确定，Li等[35]对ST段抬高型心肌梗死患者初次进行PCI时联合应用尼可地尔的短期和长期临床结果进行了荟萃分析，共纳入10项研究(n=1 105)，结果发现，尼可地尔与PCI联合应用可降低AMI患者心脏不良事件和无复流现象的发生率，这可能为临床提供了一种新的治疗方案。

2.1.4钙通道阻滞剂 维拉帕米、地尔硫作为非二氢吡啶钙通道阻滞剂，可通过阻断细胞膜上的L型通道，从而降低心率、房室传导率、血压和心肌收缩力[36]。20世纪90年代，有研究证明，冠状动脉内注射非二氢吡啶钙通道拮抗剂(维拉帕米/地尔硫)可用于治疗PCI的慢血流或无复流现象[37-38]。Wang等[39]分析了8个随机对照试验，其中494例患者接受维拉帕米或地尔硫治疗，结果显示，维拉帕米、地尔硫均可显著减少无复流现象的发生；此外，该研究还证明了维拉帕米和地尔硫可改善室壁运动异常，减少6个月心脏不良事件，但两者在6个月时均未能改善左心室射血分数。研究发现，冠状动脉内注射维拉帕米200～1 000 μg(平均450 μg)治疗无复流现象安全且有效[40]，临床可应用此方案治疗无复流现象。

2.1.5血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂 膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂(替罗非班、阿昔单抗)对血小板聚集和血管凝血有很强的拮抗作用，可以减少微血管血栓形成和梗死面积，改善心肌灌注。远端栓塞的风险与血栓负担有关，而血栓负担可通过使用膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂来降低[22]。有研究对452例接受PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者进行冠状动脉内注射阿昔单抗与血栓抽吸随机试验，并根据心脏磁共振成像进行评估，结果显示，冠状动脉内注射阿昔单抗(0.25 mg/kg)可显著减小患者30 d时的梗死面积[41]。替罗非班可通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路，经由内皮依赖性一氧化氮-环鸟苷酸信号诱导冠状动脉血管舒张，对PCI慢血流或无复流现象有治疗作用[42]。近年来，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂作为治疗无复流现象的辅助方案，其给药方式也引起了研究者的关注。研究显示，患者冠状动脉内注射治疗后血流恢复更为良好，且与静脉注射相比不会增加出血风险[43]。Sun等[44]进行了一项荟萃分析，比较了在损伤部位给药与冠状动脉内注射给药两种方式的疗效，结果显示，在损伤部位给药可以更加显著减少心脏不良事件的发生，提高心肌灌注水平，可作为预防无复流现象的首选方案。

2.1.6他汀类药物 他汀类药物除了降脂作用外，对血小板黏附、血栓形成、斑块稳定性、炎症以及内皮功能障碍恢复也有良好的影响。这些多效性作用有助于在缺血和再灌注期间维持微血管功能，减少无复流现象的发生。在行PCI治疗前使用他汀类药物，是无复流现象的独立预测因子之一[45]。Li等[46]的荟萃分析纳入7项研究共3 086例患者，结果表明PCI术前急性强化他汀类药物治疗可显著降低术后无复流现象的发生率。因此，临床应考虑PCI术前常规应用他汀类药物。近年研究者发现，PCI前应用80 mg阿托伐他汀负荷量是预防无复流现象的有效策略，可改善30 d主要心血管不良事件发生率[47]。

2.1.7其他药物 山莨菪碱和丹红注射液也可作为预防和治疗慢血流或无复流现象的用药。山莨菪碱是由我国专家人工分离合成的生物碱，具有改善微循环的作用。Niu等[48]在研究中共纳入4 069例接受PCI治疗的AMI患者，评估7种冠状动脉内药物(腺苷、山莨菪碱、地尔硫、尼可地尔、硝普钠、乌拉地尔和维拉帕米)对冠状动脉无复流现象的疗效，结果发现，与其他药物相比，山莨菪碱可显著改善患者的心肌再灌注水平、心功能和临床预后。近年来，我国传统中药受到研究者的广泛关注，丹红注射液是以丹参、红花为主要成分的复方制剂，具有扩张微血管、改善微循环、减少血栓形成的作用。You等[49]研究发现，丹红注射液可降低高危无复流患者微循环障碍的发生率、心脏左心室射血分数，减小梗死面积。可见，丹红注射液对无复流现象的治疗有益。

2.2机械治疗

2.2.1血栓抽吸 血栓抽吸可改善AMI患者行PCI时的心肌灌注水平，降低无复流现象的发生率。血栓抽吸在临床常与其他药物联合用于治疗或预防无复流现象的发生。Zia等[50]研究发现，血栓抽吸作为PCI的辅助治疗与AMI患者心肌水肿、心肌出血、梗死面积、左心室重构以及微循环障碍的减少有关。一项荟萃分析显示，常规血栓抽吸术在初次PCI中有短期临床益处，但不能改善≥6个月的预后，而且增加了患者脑卒中的发生风险[51]。但研究中未提及AMI患者血栓抽吸术的临床疗效，可能由于病变处的血栓清除不足所致。血栓抽吸的临床益处可通过更有效的抽吸取栓装置和有效的抗血栓治疗实现[52]。而血栓抽吸在AMI患者中是否获益，仍需更多对照试验进一步验证。

2.2.2远端保护装置 基于过滤器的远端保护装置可以在保持心肌灌注的同时防止PCI期间动脉血栓碎片的栓塞，降低无复流现象的发生率。在支架植入前放置远端栓塞保护装置，可有效回收栓塞碎片，但未能改善微血管流量、梗死面积或临床结果[53]。Teramoto等[53]回顾性分析了164例行PCI的AMI患者，并探讨了远端保护的效果，结果发现，过滤型远端保护装置可在手术过程中保持灌注，降低患者心力衰竭发生率。Hibi等[54]发现，选择性使用远端过滤保护装置可显著降低动脉粥样硬化血栓栓塞高危患者无复流现象及围手术期心脏不良事件(包括心脏骤停或心源性休克在内)的发生率。因此，选择性使用远端过滤保护装置对慢血流或无复流现象的预防有益。

3 小 结

冠状动脉慢血流或无复流现象的预防和治疗至关重要，只有当冠状动脉血流恢复正常时，AMI患者再灌注治疗的益处才能体现出来。目前，一些药物和器械治疗在临床预防和治疗慢血流或无复流现象方面已取得了一定成效。临床上可应用硝普钠、腺苷、尼可地尔、钙通道阻滞剂、他汀类药物、替罗非班、阿昔单抗、山莨菪碱以及丹红注射液等药物，以及血栓抽吸、远端保护装置等机械治疗方式预防和治疗冠状动脉慢血流或无复流现象。然而，慢血流或无复流现象是一个多因素、复杂的现象，在选择最合适的治疗方法时，了解个体患者无复流的发病机制十分必要。因此，对于每例无复流的患者，均需要专家在导管实验室给予个性化的治疗。