腹腔热灌注治疗在晚期卵巢癌中的临床研究进展

刘欣，张国楠

646000四川 泸州, 西南医科大学附属医院 肿瘤科(刘欣、张国楠); 610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心(张国楠)

卵巢癌在我国女性生殖道恶性肿瘤中发病率居第3位，病死率居首位。卵巢癌起病隐匿、早期临床表现无特殊和早期确诊方法不完善，因此75%的病人就诊时已为晚期[1]，且伴随腹膜转移或远处转移。尽管临床上大于80%的卵巢癌患者初次化疗有效，但复发率较高。目前全身化疗在恶性肿瘤患者的临床治疗中应用最为广泛，另外，腹腔化疗及腹腔热灌注化疗(hyperthermic-intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)也在恶性肿瘤的治疗中具有重要的地位。HIPEC指通过将含化疗药物的灌注液加热到一定温度,灌注到患者的腹腔内,维持一定的时间的抗肿瘤方式。对于腹腔恶性肿瘤的治疗，HIPEC是较传统化疗手段更有效的治疗手段，尤其在恶性肿瘤腹膜种植的治疗和预防上更显优势[2]。HIPEC的优势在于：1)热疗可增加血供、促进血液循环、加速药物运动；且透过腹膜-血管屏障，减短了抗癌药进入腹腔的时间，快速杀灭癌细胞；2)温热效应与化疗药物的协同作用，不仅能快速杀灭肿瘤细胞而且能增强机体免疫功能；3)消除癌细胞的多重耐药性；4)增强白介素、肿瘤坏死因子的作用。1996年，腹膜表面肿瘤国际协作组联盟成立并在国内外积极推广HIPEC，取得了显著疗效，肯定了其在腹膜表面肿瘤治疗应用中的地位。近年来许多研究表明，HIPEC能够改善Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status，KPS)及延长患者无进展生存期(progession-free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)，为临床综合治疗晚期卵巢癌提供了重要参考依据。本文拟就HIPEC在晚期卵巢癌中的临床研究进展进行综述。

1 HIPEC

1.1 HIPEC的作用机制

HIPEC是将热疗、腹腔化疗和机械冲刷作用相结合的新的化疗方法；距Spratt等[3]第一次在临床上应用该技术已有40年，HIPEC技术日臻完善，并广泛应用于胃癌、结直肠癌、胰腺癌、腹膜恶性间皮瘤、腹膜假黏液瘤、卵巢癌等形成的腹盆腔转移病灶的治疗中，取得了显著成绩[4-7]。HIPEC主要机制包括：1)利用热效应的机制，致癌灶内微血管堵塞、癌细胞坏死，毁坏细胞的自稳机制，促进细胞凋亡，使癌细胞蛋白变性、干扰癌细胞蛋白质、DNA、RNA等的合成[8-10]，同时降低多重耐药性的发生；2)加热后的癌细胞会合成热休克蛋白，可使机体对癌灶产生特异性免疫应答，增强机体免疫能力[11];即使是局部热疗也能刺激免疫效应，促使局部或远处病灶的消除；3)42℃时热与化疗药物的协同抗癌作用可明显增加化疗药渗透性，使药物的渗透度加深3 mm左右[12]；4)腹内散在的癌细胞和微小转移灶在大量灌注液的机械冲刷作用下可以有效被清除，从而减少肿瘤复发及种植转移[13]。

1.2 HIPEC的注药时机、温度及注药时长的选择

1.2.1 HIPEC的注药时机选择 既往研究报道，HIPEC的最佳注药时机在术后2～3天[14]。现已有大量研究[14-15]显示：肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)术中即行HIPEC比术后延期行HIPEC所取得的疗效更好。然而，有研究表明术前行HIPEC获益较术后更明显，其可有效缩小卵巢原发病灶，减少术中出血及缩短术后化疗疗程[16]。因此，HIPEC具体注药时机尚未统一，目前已有多项前瞻性研究正在进行，我们期待更多的数据及完善的技术来指导我们的临床工作。

1.2.2 HIPEC的温度选择 42℃～43℃对恶性肿瘤细胞有比较直接的毒性作用，癌细胞在此温度上维持50～60 min能较好地被杀灭；同时此温度下癌灶内药物浓聚，细胞膜的稳定性破坏，细胞膜通透性增高，药物摄取速度加快；而正常的组织细胞在42℃～43℃时不会被破坏。另外，Aarts等[17]发现只要HIPEC灌注液温度≤43℃术后并发症发生率就不会明显增高[18]。因此,根据目前研究结果，推荐选择43℃±0.1℃为HIPEC的灌注温度较宜[19]。

1.2.3 HIPEC的注药时长选择 HIPEC的时长主要由抗癌药所达热杀伤作用的时间决定，而当温度高于42℃时间超过1 h肿瘤细胞可被大量杀灭[20]；由此多数研究者认为HIPEC最佳时长应保持在60～90 min[15]。

2 HIPEC在晚期卵巢癌中的应用

HIPEC在晚期卵巢癌中的应用引起了越来越多研究者的重视。对晚期初治卵巢癌的治疗为CRS或新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery,IDS)，术后辅以足疗程铂类为主的化疗。合理应用 HIPEC的NACT能改善手术质量，提高手术完整切除率，降低手术并发症的发生率及患者早期死亡风险。在CRS中，加上顺铂单药进行HIPEC，比单独进行Ⅲ期上皮性卵巢癌CRS效果更好；并且两组的并发症发生率相似[13]。研究表明无论对于初治还是复发性卵巢癌患者，HIPEC不但能有效控制恶性腹腔积液、降低肿瘤标志物水平，而且可以使患者的短期复发率及病死率降低，显著提高近期临床疗效；除胃肠道反应外，HIPEC不明显增加患者的化疗毒副反应[14]。多项研究表明，HIPEC是影响晚期卵巢癌患者生存的独立预后因素[21-22]。随着临床经验的不断积累，以及技术设备的改善，HIPEC应用于更多临床实践中，并已成为晚期卵巢癌患者新的治疗模式。

2.1 应用不同的化疗药物行HIPEC治疗晚期卵巢癌

近年，HIPEC已成为一种综合的新型抗肿瘤手段。顺铂是最早也是最好的HIPEC抗癌药物，临床实验证明,HIPEC中使用顺铂对中晚期卵巢癌疗效较好，且毒副反应较少[23]。研究表明[24]，腹腔内顺铂和其他铂类药物的峰值浓度虽有差异，但作用机理几乎相同；同样有效的还有奈达铂和草酸铂，但奈达铂较草酸铂疗效更为显著[25]。目前临床对晚期卵巢癌多采用铂类联合其他药物进行HIPEC：其中卡铂联合5-氟尿嘧啶行HIPEC不仅使患者腹水控制率达100%[26],而且在术后近期疗效优于单药5-氟尿嘧啶HIPEC联合全身化疗，且不会明显增加毒副反应，可供Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌治疗选用[27]。紫杉醇在晚期卵巢癌的HIPEC中也取得了良好效果[28]；晚期卵巢癌使用多西他赛联合顺铂、洛铂行HIPEC获益明显，且毒性小[29]；紫杉醇HIPEC辅助TP(紫杉醇+顺铂)方案治疗晚期上皮性卵巢癌获益优于单用TP方案者[30]。此外，研究也发现吉西他滨腹腔热灌注治疗晚期卵巢癌是安全有效的[31]。

晚期卵巢癌HIPEC的研究很多，患者的选择、灌注方式和治疗方案亦有差别。但值得肯定的是HIPEC有助于增强铂类药物对卵巢癌细胞的杀伤作用、诱导细胞凋亡、提高术后抗肿瘤疗效和患者生存质量，同时解除机体免疫抑制、增强免疫作用、为晚期卵巢癌患者的治疗提供了更多选择[28]。总体而言，应用不同的化疗药物进行HIPEC在卵巢癌的治疗中能起到一定的疗效。

2.2 HIPEC控制恶性腹水

腹水是晚期卵巢癌常见的并发症。临床发现，单纯采用利尿或腹腔穿刺抽液方法有时不仅达不到预期效果反而容易导致更多并发症。研究证实HIPEC观察组腹水有效控制率为81.8%，明显高于对照组的54.5%，可改进患者生活质量，减少全身化疗不良反应及并发症[32]。研究证实HIPEC可能是晚期卵巢癌伴腹水的有效治疗方法之一[33-34]。其机制主要是在患者腹腔内形成循环热灌注以及大剂量的冲刷作用，促使腹腔内亚临床病灶及游离肿瘤细胞有效被清除[13]。无论对于初治晚期伴有腹水患者还是耐药性或难治性卵巢癌伴腹水患者HIPEC同样有效。总之，HIPEC能有效控制恶性腹水、缓解症状，对预防晚期卵巢癌合并腹水的患者术后种植转移及复发，改善患者预后及生活质量，具有十分明显的临床疗效。

2.3 HIPEC降低卵巢癌肿瘤标志物水平

目前，卵巢癌肿瘤标志物主要有糖蛋白抗原(carbohydrate antigen,CA)125、人附睾蛋白(human epididymis protein 4，HE4)，其余还有CA199、组织多肽抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPA)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。多项研究显示[35-36]，CA125联合CA199、HE4对诊断卵巢癌的灵敏度和特异性均高于CA125单独检测，对临床卵巢癌诊断有一定参考依据。研究发现：HIPEC不仅可显著降低晚期(FIGO Ⅲ～IV期)上皮性卵巢癌患者CRS术后血清CA125水平[33],CA199也有降低趋势；同时也可显著降低血清TPA、HE4、VEGF水平[31,34,37]。那么是否可认为HIPEC抗癌作用可能与CA125、CA199、TPA、HE4等肿瘤标记物有关，还需进一步探讨其具体机制。目前，我们可以确定的是HIPEC能够有效降低卵巢癌肿瘤标志物水平,一定程度上可提高临床近期疗效，改善晚期卵巢癌患者的预后。

2.4 HIPEC改善患者KPS评分及PFS、OS

KPS评分适用于晚期卵巢癌患者的生存情况的评估。Spiliotis等[38]的一项前瞻性研究及 Fagotti等[39]的病例对照研究分析表明:晚期卵巢癌患者在行HIPEC后KPS评分显著提高。国内外均有文献[28,40-41]表明:一定程度上HIPEC可提高卵巢癌晚期患者的KPS评分和生活质量，延长患者PFS及OS，且不明显增加并发症与不良反应发生率，并且能延迟卵巢癌患者的复发时间，降低复发风险，延长5年生存期,为临床综合治疗晚期卵巢癌提供了重要参考依据[14]。然而，有研究报道HIPEC对总体生存率无影响[42-43]。这可能是因为目前关于HIPEC的报道多为回顾性研究且样本量也较少，在总体生存率上我们需要进一步的前瞻性研究使得其有效性更具说服力。尽管如此，就目前研究来看，HIPEC更具成本效益，无论对于原发性或复发性卵巢癌[38-41]，联合应用HIPEC可有效改善患者生存质量，对晚期卵巢患者的预后具有重大意义。

2.5 HIPEC的不良反应及并发症

大量研究表明：HIPEC的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤、心血管毒性及肾功能受损等，与全身化疗的不良反应大致相同；HIPEC虽增加了腹腔内抗癌药浓度，但并不增加患者不良反应发生率[44]。甚至有研究发现HIPEC较全身化疗而言可以降低骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤的发生率[34]。有研究发现极少数患者治疗时伴有轻微的腹胀、腹痛不适症状。这可能与热效应本身对腹膜及腹腔内脏器不良刺激如灼伤、烫伤等有关[45]。

化学性腹膜炎、肠粘连、不完全性肠梗阻、肠麻痹等是HIPEC特殊的并发症，一定程度上会影响患者的术后恢复，临床上需及时明确诊断并恰当处理。van der Vange等[46]在探讨腹腔热灌注手术中及术后并发症及肾毒性时，发现并无严重并发症和肾损伤的发生。但有研究证明，HIPEC并发症为未行HIPEC治疗患者的1.8倍[47]。对于有肠管损伤或肠管切除的患者，HIPEC可能会增加肠瘘、穿孔及出血风险[45]。总之，HIPEC的不良反应与普通化疗相比不仅无新增甚至在某种程度上可降低其发生率；HIPEC的并发症多与手术技术和疾病本身相关，及时正确处理即可恢复正常。

3 HIPEC在晚期卵巢癌中的应用前景

研究发现，卵巢癌是以局部浸润和腹腔种植转移为主的热敏感性肿瘤。全身化疗是各种恶性肿瘤的主要治疗方式，但卵巢癌全身化疗的疗效并未达到预期；原因可能是腹膜-血管屏障的存在使得进入盆腹腔的抗癌药无法达到有效杀灭癌细胞的浓度。而HIPEC的出现有望解决这一问题，一方面借助较好的药代动力学，使得药物快速进入肿瘤细胞并达到有效浓度；另一方面，化疗药主要集中于腹腔而进入循环系统的药物浓度降低，进而有效减轻化疗药物全身毒副作用[48]。国外有研究表明，对复发性上皮性卵巢癌唯一有效的治疗为CRS联合HIPEC[13,49]。国内多项研究也表明：晚期卵巢癌患者在CRS后行HIPEC时，采用联合用药有明确的短期效益，患者不仅耐受度高，而且不良反应少；患者复发时间延长、复发率降低、生存率提高，可获得最大的生存受益，值得进行积极推广和进一步研究[33]。有研究者推荐Ⅲ期卵巢癌患者在IDS术后使用顺铂行HIPEC[50-52]。近来，一项随机3期试验(OVHIPEC试验；NCT00426257)显示，如果将HIPEC加入IDS中，则无复发和总体生存率显著提高[53]。HIPEC是晚期卵巢癌综合治疗的可供选择的方案之一，有广阔的应用前景。

4 结 论

总体而言，HIPEC在晚期卵巢癌中的应用虽晚，但已有很多临床研究表明其有积极疗效；尤其是晚期上皮性卵巢癌及复发性卵巢癌中联合应用HIPEC被证明是安全有效的治疗模式。然而，目前，HIPEC在我国的应用尚处于初始阶段，医疗设备制造技术有待提高，灌注速度控制精度不高及灌注温度不稳定，难以实现HIPEC的最佳疗效；美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、FIGO指南对HIPEC虽均有提及但未列入正式推荐;此外，目前对于HIPEC的研究大多属于回顾性研究且样本量尚小，需要大量前瞻性研究进一步量化HIPEC的真实有效性，也需要更多的临床医生去推广应用，并制定严格的适应症、禁忌症以及操作规范，使HIPEC在晚期卵巢癌的治疗中发挥最大的作用，为患者提供一种最佳的治疗模式。

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