中医内治法治疗子宫内膜异位症的研究进展

孟繁词，张天婵，高强，丛慧芳

(1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第二医院妇科，哈尔滨 150001)

子宫内膜异位症是一种慢性炎症性疾病，以子宫内膜腺体和间质生长在子宫外为特征，主要表现为进行性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛以及不孕等，本病多发病隐匿，给患者带来身心损害。据统计，子宫内膜异位症在育龄期妇女中的发病率高达10%，其中不孕患者约占50%[1]。目前其发病原因尚无定论，西医主要采用激素类药物及手术治疗[2]，口服激素类药物虽可暂时缓解症状，但常伴有围绝经期综合征及高雄激素血症等不良反应且停药后易复发，而手术治疗也面临需要多次重复手术的风险[3]。与西医药相比，中医药以整体观念为指导，能够有效改善临床症状、提高受孕率、控制局部病灶，具有见效快、复发率低、远期疗效稳定的优势[4]。近年来，中医内治法在治疗子宫内膜异位症的基础研究及临床研究方面均取得了一定成果[5-6]。现就中医内治法治疗子宫内膜异位症的研究进展进行综述，以期为后续的临床及科研提供参考依据。

1 病因病机

根据子宫内膜异位症的临床表现，中医学将其归于“痛经”“癥瘕”“不孕”等范畴，多数医家提出“肾虚血瘀”为本病的主要病机[7]。牛建昭教授认为气血之根源于肾[8]，若肾气亏损，必然导致气血瘀滞，产生不易排出的离经之瘀血，阻碍冲任、胞宫，进而出现痛经、不孕等症状。有研究证实，补肾活血药物能有效治疗子宫内膜异位症[9]。赵瑞华教授认为，该病的发生与生活环境、体质因素等密切相关，血瘀是发病的主要因素，瘀血阻滞胞络、胞脉，导致不孕[10]。尤昭玲教授提出子宫内膜异位症发病的关键在于“瘀血”，认为异位内膜的实质为“离经之血”，日久瘀积而成癥，病机特点以“瘀、虚、痰”为主，该病是由于多次孕堕或宫腔操作，导致正气损伤，气虚血瘀，瘀血内阻影响了气机的升降出入功能，水液停聚成痰，痰瘀互结因而致病[11]。

2 中医内治法的基础研究

2.1单味药及其成分治疗 子宫内膜异位症的发生发展与新生血管的产生密切相关，通过多途径阻止血管生成已成为其治疗方法之一。目前，有研究证实紫草的主要成分紫草素能够抑制异位内膜的血管新生，阻止其在体内种植和生长，具有治疗子宫内膜异位症的潜在疗效[12]。Cao等[13]通过实验研究发现，人参皂苷Rg3能下调血管内皮生长因子、磷酸化蛋白激酶B和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的表达，抑制大鼠异位内膜的生长。而炎症因子在异位内膜种植和生长的各个环节也发挥至关重要的作用，其中白细胞介素-6、白细胞介素-13、肿瘤坏死因子-α等炎症因子与子宫内膜异位症关系密切[14]。有学者通过研究证实了丹参提取物能够通过降低血清中的炎症因子水平治疗子宫内膜异位症[15]。也有研究发现，丹参酮ⅡA能通过减少肾素、血管紧张素等蛋白表达来发挥抑制疼痛的作用[16]；此外，丹参酮ⅡA还能够加速细胞凋亡从而降低子宫内膜细胞活性[17]。一项动物实验对子宫内膜异位症大鼠连续14 d腹腔注射人参皂苷Rf，结果发现血管内皮生长因子水平下降，同时炎症因子的相对表达下调，显示出良好的镇痛和抗炎作用[18]。Augoulea等[19]提出，腹腔液中的炎症细胞能够产生破坏体内抗氧化剂与过氧化物平衡的物质，引起氧化应激反应，而氧化应激反应能够通过上调趋化因子的表达诱导内膜细胞的生长，从而促进子宫内膜异位症的发展。水飞蓟素在研究中被证实可以作为一种抗氧化剂用于子宫内膜异位症模型大鼠，并能明显改善子宫内膜异位症[20]。目前已证实部分中药单体成分具有抑制细胞增殖的作用，如黄芩素在多项研究中被发现可以明显降低抗凋亡蛋白的表达活力，抑制细胞增殖从而诱导细胞凋亡[21-23]。姜黄素是从姜科植物郁金、姜黄的块茎中提取的植物多酚，其能显著降低体外培养的人子宫内膜间质细胞的存活率，减少细胞增殖，同时诱导子宫内膜间质细胞凋亡[24]；Chowdhury等[25]也证实了姜黄素对子宫内膜异位症具有很好的治疗作用。近年来，有研究认为由于子宫内膜异位症患者在位内膜与异位内膜病灶局部的雌激素合成增加，促进了在位与异位内膜组织的生长，而17β-羟类固醇脱氢酶是雌酮转化为雌二醇最重要的酶，Yu等[26]发现葛根素能够通过下调17β-羟类固醇脱氢酶的表达来调节雌二醇的合成代谢，从而抑制异位子宫内膜的生长。

2.2组方治疗 少腹逐瘀汤出自《医林改错》，为五大逐瘀汤之一。有实验发现，少腹逐瘀汤能够明显缩小子宫内膜异位症模型大鼠的病变体积，同时减少缺氧诱导因子-1α的表达[27]；此前已有研究证实了抑制缺氧诱导因子-1α的表达可抑制异位病灶的生长[28-29]，进一步为少腹逐瘀汤治疗子宫内膜异位症提供了理论依据。此外，也有学者将目光投向肠道菌群靶点，认为肠道菌群与子宫内膜异位症有密切关系[30]，如有研究发现，少腹逐瘀汤可以通过降低子宫内膜异位症大鼠的厚壁菌门/拟杆菌门比例，从而使肠道微生物群落正常化，恢复受损的肠屏障功能[31]；同时，增加厚壁菌门/拟杆菌门比例也与低度炎症有密切联系[32]。因此，少腹逐瘀汤能够直接和间接的减轻子宫内膜异位症大鼠的炎症反应。泛素特异性蛋白酶10具有促进子宫内膜间质细胞增殖和迁移并抑制其凋亡的作用[33]。Li等[34]研究发现，由白茯苓、桂枝、赤芍、牡丹皮、桃仁、皂角刺、水蛭、石见穿、莪术、山甲片组成的蔡氏内异方在抑制泛素特异性蛋白酶10表达方面有显著优势，从而发挥治疗作用。Chen等[35]认为，神经生长因子和缓激肽/缓激肽B1受体可能在子宫内膜异位症痛经的发生发展中起重要作用，它们参与子宫内膜异位症疼痛的产生和持续，以补肾温阳化瘀方灌胃后发现神经生长因子和缓激肽/缓激肽B1受体水平受到影响，抑制了本病的发展。Chen等[36]研究发现，化瘀消癥汤(丹参15 g、巴戟天10 g、三七9 g、薏苡仁25 g、浙贝母10 g、夏枯草15 g、扁蓄15 g、大黄 5 g、瞿麦15 g、延胡索10 g、水蛭3 g、蒲黄6 g、血竭2 g)具有抑制血管内皮生长因子及血管生成素2的表达并缩小病灶体积的作用。Zhuang等[37]通过实验证明，红藤方能在减小子宫内膜异位症大鼠异位子宫内膜体积的同时下调炎症相关因子水平。加味佛手散对异位子宫内膜生长显示出明显的抑制作用，其在改善子宫内膜结构的同时可抑制异位内膜侵袭转移[38]。

2.3中成药治疗 桂枝茯苓丸最早记载于张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》：“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍药各等分为末，炼蜜和丸…”，桂枝茯苓胶囊是由其更改剂型而来。实验表明，经桂枝茯苓胶囊治疗后，子宫内膜异位症模型大鼠凋亡基因的表达均上调，从而诱导子宫内皮细胞凋亡[39]；同时，还有研究证实桂枝茯苓胶囊是一种有效的子宫内膜细胞凋亡诱导剂[40]。此外，有研究证实散结镇痛胶囊、黄蛭内异胶囊和归芎消异丸能够通过降低血管内皮生长因子的水平从而加快异位病灶的凋亡，抑制异位内膜组织的生长[41-43]，而琥珀散可以通过调节免疫机制抑制异位病灶的生长[44]。坤泰胶囊的主要成分为熟地黄、黄连、茯苓、阿胶、白芍、黄芩，能够明显抑制异位病灶的生长，且对正常子宫内膜的副作用较小[45]。以上研究表明，中成药对子宫内膜异位症能起到显著的治疗作用，但其配方固定，在临床应用中应注意辨证，合理用药。

3 中医内治法的临床研究

3.1辨证分型治疗 辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，各医家根据患者的不同辨证分型，治疗方药也不同。国医大师郭子光将子宫内膜异位症分为六型治疗，以桂枝茯苓丸加水蛭为主方，下焦湿热型合四妙散，水湿蕴遏型合当归芍药散，肾阴虚型合六味地黄丸，阴虚夹痰型配伍鳖甲、牡蛎、浙贝母、玄参、生地等，肝郁化热型合丹栀四逆散，肾精不足型合鹿茸、紫河车等血肉有情之品温补肾阳[46]。赵瑞华教授将本病分为气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁、食郁六证进行论治[47]。刘洁云等[48]以琥珀散加减为基础方治疗该病，气滞血瘀者加川芎、香附、柴胡；寒凝血瘀者加小茴香、干姜；气虚血瘀者加人参、黄芪、白术；肾虚血瘀者加山茱萸、菟丝子、杜仲；痰瘀互结者加法半夏、陈皮、茯苓。牛建昭教授将青春期子宫内膜异位症分为肾虚型、脾虚型、肝郁型、痰湿型，分别治以桃红四物汤合二仙汤、滋血汤加减、六味地黄汤合柴胡疏肝散、理中汤合苍附导痰汤[8]。

3.2专方专药治疗 各大医家在临证时针对疾病某个证型的特殊性制订的方药即专方专药，在子宫内膜异位症的治疗中，运用专方专药效果显著。韩延华教授根据多年临床经验，认为子宫内膜异位症的治疗应以活血化瘀为本，运用自拟方内异止痛汤(当归、白芍、三棱、莪术、丹参、桃仁、五灵脂、连翘、延胡索、香附、桂枝、鳖甲、炙甘草)治疗，临床疗效显著[49]。魏绍斌教授认为治疗本病应注重攻邪，法当活血化瘀、利湿消癥，自拟四逆二苓汤(柴胡、赤芍、枳壳、猪苓、 茯苓、三棱、莪术、刘寄奴等)应用于临床治疗，患者疼痛症状明显减轻[50]。罗梅等[51]运用补肾活血散瘀汤(菟丝子10 g、当归10 g、紫河车10 g、川芎10 g、赤芍10 g、青皮6 g、延胡索10 g、鬼箭羽10 g)治疗子宫内膜异位症后，患者的痛经症状明显缓解，血清糖类抗原125水平明显下降。内异膏(丹参、白术、红花、木香、醋莪术、川续断、制佛手、血竭等)具有活血消癥、补肾固本的功效，其对肾虚血瘀型子宫内膜异位症患者疗效好且安全性高[52]。另有学者结合传统中医学“久病多瘀”“瘀久蕴毒”的观点，认为子宫内膜异位症当从瘀毒论治[53]，自拟活血通络解毒汤(玫瑰花、金银花、赤芍、丹参、红藤、连翘、丹皮等)应用于临床，发现其能显著缓解痛经及盆腔痛，并改善卵巢功能。杜文霞等[54]研究显示，消癥饮(黄芪、薏苡仁、败酱草、丹参、茯苓、牡丹皮、赤芍、香附、延胡索、土鳖虫、路路通、皂角刺、乌药、川牛膝、桂枝、续断)能降低糖类抗原125、糖类抗原199水平，促进异位病灶萎缩。可见，各医家治疗子宫内膜异位症大多以活血消癥为主，对于有确切疗效的专方应给予高度重视并合理应用于临床。

3.3分期论治 中医学认为，随着月经的周期性出现，气血、冲任也随之发生盛衰变化，因此在治疗上，顺应月经周期，因时用药，能够更好地提高临床疗效。鲜恩英等[55]根据月经的不同分期进行益气补肾化瘀治疗，基本方由熟地黄、黄芪、白芍、茯苓、淮山药、山茱萸、牡丹皮、当归、甘草、泽泻组成，经前期在其基础上加炒党参、白术、制香附、鹿角片；经期加鳖甲、丹参、续断、菟丝子；经后期加丹参、桂枝、淫羊藿、鹿角片，治疗后总有效率达94.1%(32/34)。魏郁清等[56]根据月经周期的生理活动规律，采用补肾序贯疗法，于经前期补阳、经后期滋阴，患者痛经症状明显减轻。气血阴阳平衡是机体协调的前提，而疾病的产生源于阴阳气血的失衡，有学者认为月经期气血外溢，应益气养血，经间期促进阴阳转化，经前期行气活血，经后期滋阴助长阴血，方可气血阴阳平衡，治疗疾病[57]。子宫内膜异位症不孕患者常伴有排卵障碍，排卵期是阴转阳的关键时期，转化顺畅，气血条达方可排卵，司徒仪教授提出排卵期应在补肾的基础上活血行气促进排卵，排卵后疏肝理气活血，使瘀积消散，同时勿忘补肾助孕卵着床[58]。赵瑞华教授提出血瘀和肾虚是本病病机的本质[59]，采用活血疏肝补肾序贯疗法治疗子宫内膜异位症相关不孕患者[60]，患者在排卵前口服活血消异颗粒旨在活血、疏肝理气，排卵后口服补肾助孕颗粒注重补肾、疏肝理气，治疗后患者妊娠率及活产率均明显升高。《素问·上古天真论》中提出女性在不同年龄阶段，生理状态亦不同，国医大师柴嵩岩根据患者的不同年龄进行论治，对于年轻且暂无生育要求的患者以解决疼痛症状为首要目的，对于有生育要求的患者以“益肾安冲，稳定血海”为治疗重点，对于近绝经期的患者重在消癥、调经止痛[61]。根据患者的不同发病年龄、病史以及生育需求，灵活遣方用药，即可事半功倍。

4 小 结

近年来，中医内治法治疗子宫内膜异位症在基础及临床研究方面均取得了卓越成效，积累了丰富的临床经验。目前，西医对该病的治疗仍存在复发率高的难题，而祖国医学以整体观念、辨证论治为核心。大量临床研究表明，中医药治疗子宫内膜异位症具有复发率低且不良反应少的优势[62-64]，实现了提高患者生活质量的目标，但仍缺乏多中心、大样本的临床研究，且观察时间较短。未来，在子宫内膜异位症的试验研究设计方面应更加严谨，延长随访时间。相信随着研究的深入，中医药在子宫内膜异位症的治疗中将显示出更为广阔的应用前景。