聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床应用进展

周建红，罗文苹，张日光，黄慧娴，刘春琳

(广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005)

化疗所致的中性粒细胞减少与许多临床转归相关，如发热性中性粒细胞减少症、败血症等，增加了患者死亡的风险[1]。欧洲医学肿瘤学协会将发热性中性粒细胞减少症定义为口腔温度>38.3 ℃或间隔2 h连续两次测量均>38.0 ℃，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L；美国传染病学会将发热性中性粒细胞减少症定义为绝对中性粒细胞计数<500细胞/mm3且48 h内单次测量口腔温度>38.3 ℃，或口腔温度≥38.0 ℃持续1 h以上[2]。发热性中性粒细胞减少症可导致化疗药物剂量减少或化疗周期延长，使患者难以按计划的剂量和时间接受化疗，从而降低化疗效果。既往临床主要采用输血或口服升高白细胞的中西药(鲨肝醇片、利可君片、芪胶升白胶囊、地榆升白片、维生素B4等)治疗化疗导致的发热性中性粒细胞减少症，但疗效欠佳。目前重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF)已成为治疗化疗所致中性粒细胞减少相关并发症的常用药物，可显著缩短病程及抗生素使用时间、患者住院时间，还可降低中性粒细胞减少相关并发症发生率和病死率[3]。在肿瘤化疗周期预防性使用rhG-CSF可降低发热性中性粒细胞减少症的发生风险[4]。然而，rhG-CSF主要通过肾脏清除，且需要每日静脉注射或皮下注射，导致患者注射部位感染率增加，耐受性降低。而聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)化rhG-CSF(pegylated recombinant human graulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是一种由PEG和rhG-CSF结合形成的长效制剂，于2002年获得美国食品药品管理局批准上市[5]。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF的血浆半衰期和药效持续时间更长，可以一次使用[6]。有研究表明，单剂量PEG-rhG-CSF与多剂量rhG-CSF治疗的疗效相当[7]。现就PEG-rhG-CSF的临床应用进展予以综述。

1 PEG-rhG-CSF概述

1.1临床常用的PEG-rhG-CSF药物

1.1.1培非格司亭(Pegfilgrastim) Pegfilgrastim是首个获得美国食品药品管理局批准的临床最常用的PEG-rhG-CSF药物，具有良好的疗效和安全性，在美国广泛应用于各类实体肿瘤和造血系统肿瘤患者发热性中性粒细胞减少症的防治[8]。Jeon等[9]对接受TAC方案(多西他赛+阿霉素+环磷酰胺)辅助化疗的1 432例乳腺癌患者的研究发现，与未使用Pegfilgrastim进行一级预防的患者相比，在TAC方案辅助化疗期间使用Pegfilgrastim进行一级预防的患者发热性中性粒细胞减少症发生率、中性粒细胞减少相关并发症发生风险、住院率以及总住院费用均显著降低，持续时间缩短。Burris等[10]给予272例不同肿瘤(乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及非小细胞肺癌)患者Pegfilgrastim治疗，化疗结束后24 h发现，使用Pegfilgrastim可有效治疗化疗所致的发热性中性粒细胞减少症。

1.1.2利培非格司亭(Lipegfilgrastim) Lipegfilgrastim于2013年获得欧洲药品管理局批准用于临床，但其在全球范围内的可用性有限，目前主要在欧洲使用。针对未接受化疗的乳腺癌患者进行的Ⅲ期临床试验表明，Lipegfilgrastim在发热性中性粒细胞减少症的持续时间、中性粒细胞减少相关并发症导致的化疗剂量减少、抗生素使用率和持续时间等方面与Pegfilgrastim相似；在药物安全性方面，接受Lipegfilgrastim或Pegfilgrastim治疗的化疗患者在骨痛等相关症状方面结果相似[11]。Timmer-Bonte等[12]的前瞻性研究通过分析接受Lipegfilgrastim治疗的癌症患者的数量、评估化疗诱导的中性粒细胞事件的发生率及安全性，发现临床常规应用Lipegfilgrastim可缩短化疗周期，降低中性粒细胞事件的发生率，且无新的安全问题。

1.1.3PEG-rhG-CSF注射液 PEG-rhG-CSF注射液是我国首款PEG-rhG-CSF注射制剂，于2012年3月17日经国家食品药品监督管理总局批准上市[13]。PEG-rhG-CSF不仅可降低原短效制剂的免疫原性和抗原性，增加药物的溶解度，还可提高生物利用度，增强制剂的稳定性。临床研究表明，在预防化疗周期内中性粒细胞减少方面，单次注射PEG-rhG-CSF注射液与多次注射短效rhG-CSF的疗效相当；且与短效rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF注射液的不良反应显著减少[14]。杨文钰等[15]研究了PEG-rhG-CSF制剂在使用环磷酰胺、阿糖胞苷和6-巯基嘌呤巩固治疗急性淋巴细胞白血病患儿中的药动学特征，结果显示，PEG-rhG-CSF的药动学特征符合中性粒细胞介导的清除机制，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF制剂半衰期短，中性粒细胞恢复更快。

1.2PEG-rhG-CSF的药理学作用特点 PEG无毒、无刺激性、无免疫源性，具有良好的水溶性，且与多种有机物具有良好的相溶性，可被机体代谢清除[16]。PEG与脂质体或生物分子结合称为PEG化，PEG化蛋白修饰产生的PEG链和增大的分子质量可增加药物的稳定性，降低药物的肾清除率和降解率[17]。有研究表明，在动物模型中PEG-rhG-CSF的半衰期为7.1 h，较rhG-CSF的半衰期(1.8 h)长；PEG-rhG-CSF的作用时间为168 h，较rhG-CSF作用更持久；PEG-rhG-CSF与rhG-CSF的绝对中性粒细胞计数峰值时间相同，且PEG-rhG-CSF的清除率较rhG-CSF低[18]。动物实验表明，单次剂量后PEG-rhG-CSF的血清浓度持续升高，表明中性粒细胞反应与PEG-rhG-CSF的血清浓度密切相关[19]。另有研究显示，单次或多次使用PEG-rhG-CSF可显著改善严重放射性骨髓抑制动物模型中性粒细胞的恢复能力，直至造血功能开始恢复，PEG-rhG-CSF仍可维持有效的血浆浓度[20]。

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的长效形式，是一个PEG分子与rhG-CSF的共价结合，药物的作用时间延长，药物作用机制与rhG-CSF相似，且PEG-rhG-CSF和rhG-CSF均可以促进造血干细胞的增殖和分化。PEG-rhG-CSF通过诱导中性粒细胞增殖、分化和成熟提高机体中性粒细胞水平，有助于预防发热性中性粒细胞减少症，提高成熟中性粒细胞的存活率[21]。

2 PEG-rhG-CSF的临床应用

2.1治疗发热性中性粒细胞减少症 PEG-rhG-CSF用于化疗引起的中性粒细胞减少的推荐剂量为单剂量100 μg/kg或每次化疗周期固定剂量为6 mg。以往研究表明，在化疗周期内，PEG-rhG-CSF 6 mg固定剂量治疗发热性中性粒细胞减少症的疗效和安全性均优于rhG-CSF每日注射5 μ/kg[22]。此外，在接受骨髓抑制性化疗方案的患者中，PEG-rhG-CSF单次剂量100 μg/kg与rhG-CSF每日注射5 μ/kg的疗效相当[23]。Johnston等[24]研究表明，PEG-rhG-CSF(100 μg/kg)每周期注射一次治疗发热性中性粒细胞减少症的效果与rhG-CSF 5 μg/(kg·d)相同。这一结论也得到了随机研究的证实[25]。另一项双盲研究将310例接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者随机分为rhG-CSF 5 μg/kg每日注射组(157例)和PEG-rhG-CSF 100 μg/kg单次注射组(153例)，结果发现，PEG-rhG-CSF组患者发热性中性粒细胞减少症的发生率显著低于rhG-CSF组[26]。此外，PEG-rhG-CSF在接受骨髓抑制更严重的化疗方案患者的治疗方面也具有良好的疗效和安全性。Vose等[27]报道，应用ESHAP方案(依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷)化疗的淋巴瘤患者中性粒细胞减少相关的发生率和偶发的病死率均较高，PEG-rhG-CSF对应用ESHAP方案的发热性中性粒细胞减少症患者的疗效优于rhG-CSF。鉴于PEG-rhG-CSF的优点，其也可用于标准剂量化疗和骨髓抑制较轻的患者，但具体适用剂量还需进一步探讨。有研究表明，单剂量PEG-rhG-CSF 60 μg/kg(或100 μg/kg)或双半剂量15 μg/kg(或30 μg/kg)均可有效预防低强度化疗所致的发热性中性粒细胞减少症，且两次半剂量给药即使是在最低剂量水平也可改善中性粒细胞数目，因此两次半剂量的PEG-rhG-CSF在预防严重中性粒细胞减少方面优于单次给药[28]。

2.2预防发热性中性粒细胞减少症 在临床实践中，应用rhG-CSF预防化疗相关中性粒细胞减少的效果并不理想，rhG-CSF预防和治疗化疗导致的中性粒细胞减少有时会偏离临床指南[29]。此外，在某些情况下(如在靶向药物治疗期间)使用rhG-CSF尚无临床指南支持。因此，需要rhG-CSF治疗的高危患者常难以获得足够的治疗，只有约17%的患者可接受适当的rhG-CSF治疗[30]。化疗延迟或剂量减少均会对疗效产生影响，从而降低患者的生存率[31]。因此，应尽可能避免因中性粒细胞减少等导致的治疗延迟，同时对化疗或靶向治疗的患者预防性使用rhG-CSF可维持计划化疗剂量，防止剂量减少或治疗延迟。常规使用短效或长效rhG-CSF是一种预防中性粒细胞减少的方法[32]。

对于接受化疗或靶向治疗且发热性中性粒细胞减少症风险≥20%的患者，应在整个化疗周期的第1周期给予PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF治疗；对于接受化疗或靶向治疗且发热性中性粒细胞减少症风险<20%的患者，如果患者具备以下危险因素：①年龄>65岁；②健康状况较差(卡氏评分低，体力状态评分高)；③有慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭(美国纽约心脏病协会分级Ⅲ～Ⅳ级)、人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等基础疾病；④患有进展明显，有症状的肿瘤疾病；⑤既往化疗史；⑥实验室参数出现贫血(成年男性血红蛋白<120 g/L，成年女性血红蛋白<110 g/L)、淋巴细胞减少(<700细胞/μL)、高蛋白尿(尿蛋白>1.0 g/L)、高胆红素血症(总胆红素>34 μmol/L)，表明中性粒细胞减少相关并发症的总风险≥20%，则应预防使用PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF[2]。

目前关于PEG-rhG-CSF与7 d化疗方案的使用数据有限，不建议每周接受化疗的患者使用PEG-rhG-CSF，但包括紫杉醇类、吉西他滨和长春瑞滨等药物的7 d化疗方案越来越普遍。一项针对接受7 d化疗方案的乳腺癌患者的前瞻性非随机研究表明，在化疗的同一天使用PEG-rhG-CSF，可降低发热性中性粒细胞减少症患者住院率[33]。在接受2周一次利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙化疗方案治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，每个周期的第4天使用PEG-rhG-CSF与连续7～10 d每天使用粒细胞集落刺激因子的患者在白细胞减少、感染和住院时间方面疗效相似[34]。

化疗的维持剂量和强度与姑息化疗患者的生存率显著相关，对于需要rhG-CSF维持化疗治疗剂量的患者或者预防发热性中性粒细胞减少症的姑息性化疗的患者，使用PEG-rhG-CSF在化疗剂量的改变、操作方便性以及患者依从性等方面均优于rhG-CSF。虽然在接受姑息治疗的患者中，治疗延迟和剂量减少可能较少，但高危患者仍需要预防应用rhG-CSF，以避免与中性粒细胞减少相关的严重甚至危及生命的并发症[35]。在需要rhG-CSF治疗的姑息性化疗患者中，可以优先考虑使用rhG-CSF，或在治疗周期内切换到替代治疗、减少治疗剂量或提供更多的休息时间。PEG-rhG-CSF的预防性应用一旦开始，即应在整个化疗周期中持续进行，停用PEG-rhG-CSF则可增加中性粒细胞减少的发生风险；若在整个治疗过程中持续使用PEG-rhG-CSF，中性粒细胞减少的发生风险将始终保持在较低水平[36]。

目前，有关rhG-CSF用于预防靶向治疗和免疫治疗诱导的发热性中性粒细胞减少症的研究较少。具有各种作用机制的靶向药物，包括免疫调节剂、蛋白酶抑制剂、单克隆抗体和B细胞受体抑制剂等均可能与发热性中性粒细胞减少症有关[37]。在靶向和免疫治疗的新时代，rhG-CSF的应用还需更多试验进一步探讨。

3 PEG-rhG-CSF的不良反应

PEG-rhG-CSF常见的不良反应为骨骼肌和骨骼疼痛(约22%的患者出现)，约5%的患者会出现胸痛，28%～57%的患者会出现碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高；PEG-rhG-CSF的局部反应包括注射部位的瘀伤和红斑[38]；另外，常见的引发药物不良反应的因素对PEG-rhG-CSF的使用也有影响，包括疲劳、全身无力和不明原因的疼痛[39]。PEG-rhG-CSF的血液学并发症包括急性动脉血栓形成、偶见瘀点、血小板减少、贫血、骨髓发育不良以及镰刀型细胞贫血、脾破裂和脾肿大等；皮肤不良反应包括脱发、泛发性黄斑丘疹、痤疮可逆性加重和Sweet综合征(急性发热性中性粒细胞性皮肤病)等；胃肠道不良反应包括腹泻、黏膜炎、厌食症、便秘、口腔炎和咽喉痛等；呼吸系统症状包括呼吸困难、咳嗽、肺泡出血和咯血等；变态反应主要与静脉给药、皮肤病(皮疹、荨麻疹、面部水肿)、呼吸(气喘、呼吸困难)或心血管(低血压、心动过缓)症状有关[40]。同时，PEG-rhG-CSF常见的不良反应还包括急性呼吸窘迫综合征、肾小球肾炎、毛细血管渗漏综合征、白细胞增多性皮肤血管炎和假性痛风，其很少发生肾脏和内分泌(如可逆性甲状腺功能减退)的不良反应[41]。

4 小 结

发热性中性粒细胞减少症是许多肿瘤治疗后的不良反应，可导致感染和脓毒症甚至危及生命。一项研究表明，每年每1 000例肿瘤患者中约7.83例患者发生中性粒细胞减少，造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞减少的发生率为4.33%，而发热性中性粒细胞减少症的总体发病率为11.7%[42]。尽管在临床试验中粒细胞集落刺激因子的一级和二级预防可以降低发热性中性粒细胞减少症的发生率，并保证肿瘤化疗的疗效，但在临床实践中rhG-CSF仍未得到充分的利用，患者往往并未接受最佳的rhG-CSF治疗[43]。PEG-rhG-CSF是对rhG-CSF的化学修饰和优化，与rhG-CSF具有相似的理化性质、功能特性及安全性，其克服了rhG-CSF药物半衰期短、需每日注射的缺点，在临床应用中可避免多次注射的痛苦和多次住院的费用，提高患者依从性，且单剂量的效果与常规rhG-CSF多次使用的疗效相当。PEG-rhG-CSF较rhG-CSF具有更良好的临床药效和更便利的使用条件，为治疗和预防化疗造成的发热性中性粒细胞减少症提供了更多选择。