子宫内膜癌相关流行病学高危因素的研究进展

张心，王建东

(首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100026)

子宫内膜癌是一种起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，其中以源于子宫内膜腺体的腺癌最常见。据美国癌症协会数据显示，2020年美国子宫内膜癌新发病例65 620例，死亡12 590例，仅次于卵巢癌；且子宫内膜癌发病率和病死率升高主要与人口老龄化、代谢性疾病发病率升高、不孕不育患病率增加以及婚育年龄推迟等相关[1]。目前手术治疗是子宫内膜癌的首选治疗方法，手术治疗辅助放化疗可显著提高疗效，但对晚期、有生育要求、复发的子宫内膜癌的疗效有限。子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，患者常伴有肥胖、高血压、糖尿病、不孕、不育、绝经延迟等，Ⅰ型子宫内膜癌占子宫内膜癌的80%～90%，病死率约为40%，预后相对较好；Ⅱ型子宫内膜癌为非激素依赖型，主要包括浆液性子宫内膜癌、透明细胞癌和癌肉瘤等，发病率低，但病死率高，且预后不良[2]。近年来，子宫内膜癌的发病率和病死率均不断升高，明确其发病风险因素对于临床疾病风险分层、早预防、早发现均具有重要意义。现就子宫内膜癌相关流行病学高危因素的研究进展予以综述。

1 年龄因素

年龄是子宫内膜癌发生的独立高危因素。子宫内膜癌多发生于50岁以上女性，发病高峰年龄为50～59岁，我国的平均发病年龄为55岁[3]。研究表明，大多数子宫内膜癌患者可在15年内由子宫内膜异型增生发展为子宫内膜癌[4]。日本将子宫内膜细胞学检查作为筛查绝经后人群子宫内膜癌的方法，并将其纳入老年保健法[5]。研究表明，子宫内膜癌的发病率与年龄呈正相关，随着年龄的增长，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，其相对风险为2～3[3,6-7]。与年轻子宫内膜癌患者相比，年龄和健康状况可能影响中老年子宫内膜癌患者的治疗方案，如基础疾病多、健康状态差均可增加手术风险，同时导致子宫内膜癌的复发率、病死率以及不良预后率升高[6]。

2 月经及孕育因素

2.1月经因素 绝经年龄≥52岁称为延迟绝经。荟萃分析表明，绝经年龄与子宫内膜癌的发病率呈正相关，绝经年龄>46.5岁女性的子宫内膜癌患病风险随着绝经年龄的延迟而增加[7]。延迟绝经的子宫内膜癌患者无排卵性月经周期可延长雌激素对内膜的作用时间，促进子宫内膜增生的发生。高雌激素水平会增加DNA损伤(如有丝分裂活性、DNA复制和体细胞突变)的可能性，而绝经年龄较晚的人群接受雌激素作用的时间更长[8]。初潮早和绝经晚均可导致子宫内膜单独暴露于缺乏有效孕激素保护的雌激素环境中的概率增加，故子宫内膜癌的患病风险相应增加[9]。

2.2孕育因素 未生育是子宫内膜癌的高危因素，与未生育女性相比，已生育女性患子宫内膜癌的风险降低35%[10]。另据报道，母乳喂养的持续时间与子宫内膜癌的患病风险具有相关性，母乳喂养>18个月女性的子宫内膜癌患病风险降低23%[11]，因此母乳喂养可能降低子宫内膜癌的发病率。由于没有妊娠和哺乳，未生育女性的排卵和月经周期数均较已生育的女性多。妊娠可降低子宫内膜癌的发病率，由于妊娠和哺乳期的促性腺激素释放激素水平降低，卵巢卵泡生长受到抑制，雌二醇水平降至绝经后水平，雌激素对子宫内膜的刺激时间减少，有效保护了子宫内膜，且妊娠对子宫内膜的保护作用随着妊娠和分娩次数的增加而增加[12]。

3 相关疾病因素

3.1高血压 高血压与子宫内膜癌的发病风险呈正相关[13]，但高血压影响子宫内膜癌发生的生物学机制目前尚不明确。有学者提出，长期高血压可能导致细胞衰老并抑制细胞凋亡；也有学者认为，用于治疗高血压的药物可能会增加癌症的患病风险[14]。一项队列研究发现，高血压与女性癌症无关[15]，但目前针对高血压与子宫内膜癌关系的单独研究较少。有学者认为，单纯性高血压与子宫内膜癌的发生无显著相关性，高血压仅与肥胖女性子宫内膜癌的发生相关[16]。高血压患者常伴有肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病。胰岛素抵抗除可增加糖尿病的患病风险外，还可引起交感神经兴奋和电解质紊乱，从而导致高血压的发生。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可加重脂质代谢紊乱，促进动脉粥样硬化形成，进而导致糖尿病、肥胖和高血压的发生，形成恶性循环[17]。此外，血液中的雄激素水平随着胰岛素抵抗和胰高血糖素的增加而升高，间接导致雌激素水平升高，进而导致子宫内膜癌的发生发展[18]。

3.2肥胖 流行病学研究表明，肥胖与子宫内膜癌的发生密切相关，子宫内膜癌患者伴发肥胖的比例高达81%，体质指数与子宫内膜癌的患病风险呈正相关，且超重者和肥胖者的子宫内膜癌患病风险分别是正常人群的2.45倍和3.5倍[19]。另外，肥胖还与子宫内膜癌的不良预后密切相关。尽管肥胖在细胞减少状态和30 d病死率方面不会影响手术结果，但可增加切口并发症，延长患者住院时间，而肥胖患者的化疗效果与非肥胖患者也不同，由于化疗毒性和剂量限制，肥胖子宫内膜癌患者可能需要接受非最佳剂量的化疗药物，同时肥胖引起的药动学变化和代谢异常等会降低肥胖型子宫内膜癌的化疗效果[20]。糖代谢异常是超重和肥胖的重要病理特征之一，也是子宫内膜癌患者发病的重要危险因素，但糖代谢异常促进肥胖患者子宫内膜癌发生的作用机制目前尚未明确，可能与肥胖相关因素[胰岛素抵抗(高胰岛素血症)、脂肪代谢异常(瘦素、脂联素紊乱)、高血糖、高脂血症以及慢性炎症]有关[21-22]。

3.3糖尿病 糖尿病与多种癌症相关，包括子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌和膀胱癌等。高糖可通过调节雌激素受体α/葡萄糖转运蛋白4的表达促进血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体的表达和上皮-间充质转化过程，进而促进子宫内膜癌细胞的增殖、侵袭和转移[23]。与正常女性相比，糖尿病女性的子宫内膜癌患病风险增加72%[24]。糖尿病患者胰岛素和胰岛素样生长因子1的表达均显著增加，较高水平的胰岛素和胰岛素样生长因子1水平通过抑制性激素结合球蛋白的合成促进雄烯二酮转化，使雌激素水平升高，而长期受单一雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗作用可能导致子宫内膜异型增生甚至恶变[25]。

二甲双胍作为胰岛素增敏剂用于治疗2型糖尿病。有研究表明，二甲双胍联合黄体酮可显著提高黄体酮治疗效果不佳的子宫内膜癌患者的疗效，且常规剂量的二甲双胍即可逆转子宫内膜癌患者的高血糖和高胰岛素样生长因子1水平[26]。二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶信号通路、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，进而抑制子宫内膜癌细胞的增殖[27]。因此，进一步研究代谢导致子宫内膜癌发生的机制，寻找新型有效预防或抗癌药物，具有重要的临床意义。

3.4多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) PCOS是最常见的妇科内分泌疾病之一，伴有生殖功能异常和糖代谢紊乱。雄激素水平过高、持续性无排卵、卵巢多囊是PCOS的重要改变，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。目前，PCOS的发病机制尚不完全明确，可能与胰岛素抵抗、糖耐量受损密切相关，而胰岛素抵抗、糖耐量受损也与子宫内膜癌的发生、发展密切相关。有研究表明，PCOS患者的子宫内膜癌患病风险是正常人的2.8倍[28]。持续性无排卵使子宫内膜处于高雌激素状态，是PCOS患者子宫内膜癌发病风险增加的主要原因，而子宫内膜癌的其他高危因素(如肥胖、糖尿病)也促进了PCOS的发展[29]。子宫内膜中的芳香化酶可使胰岛素抵抗和高胰岛素血症患者的雄激素转化为雌激素，通过结合雌激素受体、调节雌激素受体的表达，影响子宫内膜增生的发生发展[30]。此外，PCOS患者高黄体生成素、胰岛素和雄激素水平导致的卵泡发育异常、长期无排卵引起的黄体功能障碍以及子宫内膜无周期性增长脱落均可导致子宫内膜癌的形成[29]。

4 外源性激素作用

4.1激素替代疗法 激素替代疗法仍是目前治疗更年期症状最有效的方法。对于存在潮热、出汗、情绪波动、阴道干燥、性交困难、脱发、眼睛干燥和关节痛的更年期女性，一定剂量的雌激素可有效缓解症状。激素替代疗法可以预防骨质流失和骨折。单独使用雌激素、替勃龙以及雌孕激素联合序贯治疗即使治疗持续时间不到5年，也会增加女性罹患子宫内膜癌的风险，且在停药后5年或更长时间内的患病风险仍较高，但雌激素联合孕激素替代治疗引发子宫内膜癌的风险可能较单纯雌激素治疗降低，且治疗10年也不会增加子宫内膜癌的患病风险[31]。长期暴露于慢性无抵抗雌激素环境中的子宫内膜发生增生和癌变的风险增加，而孕激素联合雌激素治疗对子宫内膜的保护作用显著，且不会增加子宫内膜癌的发病率[32]。对于曾使用雌激素替代治疗的女性，虽已改为孕激素替代治疗，但仍存在发生子宫内膜癌的风险[33]。

4.2他莫昔芬 他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，主要用于预防和辅助治疗乳腺癌，同时也有微弱的雌激素样作用，主要通过竞争并夺取雌激素受体导致体内雌激素不能发挥有效作用。近年来，他莫昔芬多作为乳腺癌辅助治疗药物应用。据报道，他莫昔芬治疗2年以上患者的子宫内膜癌患病风险是非他莫昔芬治疗患者的2.3～7.5倍[34]。在乳腺癌中，选择性雌激素受体调节剂具有抗雌激素活性，但对子宫内雌激素受体的作用是激动性的，即可刺激子宫内膜生长，促进内膜细胞转化和迁移。他莫昔芬可增加子宫内膜癌的发病率，但另一种选择性雌激素受体调节剂类似物雷洛昔芬和芳香酶抑制剂则无此作用[11]。对于子宫内膜癌高危患者应进行更密切的妇科监测，但目前不建议对应用他莫昔芬治疗的无症状妇女进行常规监测。因此，寻找他莫昔芬与子宫内膜病变发展相关的因素，有助于制订个性化的监测策略。在他莫昔芬治疗期间，与年龄、体质指数、更年期状态相比，胎龄、子宫内膜厚度、异常阴道出血情况与乳腺癌患者子宫内膜病变的相关度更高[35]。

5 遗传因素

大多数子宫内膜癌呈散发性，约5%与遗传相关[36]，与遗传密切相关者称为林奇综合征，也称遗传性非息肉结直肠癌综合征或癌症家庭综合征。林奇综合征是由错配修复基因突变导致的常染色体显性遗传性癌症综合征，发展为结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等的概率较高[36]，其中高分化、分期早的子宫内膜样腺癌与林奇综合征相关，约占子宫内膜癌的2.3%[37]。林奇综合征患者的子宫内膜癌终生患病风险为70%，而一般人群的子宫内膜癌终生患病风险为2%～3%，且子宫内膜癌通常较结直肠癌的诊断早10年[38]。在50岁以下子宫内膜癌患者中，约有9%的患者发生遗传性非息肉结直肠癌综合征相关基因突变[18]。美国国立综合癌症网络指南建议，已知和可疑的遗传性非息肉结直肠癌综合征相关基因突变携带者每6个月至少进行1次子宫内膜活检，同时建议可疑者接受遗传咨询和基因检测，并可在完成生育后以行全子宫及双侧附件切除，以预防子宫内膜癌的发生[39]。有数据表明，乳腺癌易感基因1突变携带者的浆液性子宫内膜癌患病风险较正常人群增加约3%[40]，但目前并未建议乳腺癌易感基因1突变携带者进行常规监测。

6 小 结

近年来，随着人们生活方式、饮食习惯、环境和心理状态的改变以及内分泌和代谢性疾病罹患人群的增加，子宫内膜癌的发病率逐年升高。子宫内膜癌相关的发病因素较多，包括未生育、PCOS、糖尿病、肥胖等，加大对子宫内膜癌相关知识的普及、提高高危人群的危险意识，是妇产科医师的重要职责。积极有效的筛查、不良生活方式的改变、代谢性疾病的早期干预均可降低子宫内膜病变的发生风险，并可有效降低子宫内膜癌的发病率和病死率。对代谢性疾病与癌症之间关系的研究可能为子宫内膜癌的治疗提供有效靶点，但改善生活方式仍是未来预防与代谢性疾病相关子宫内膜癌的最重要因素。