化疗恶心呕吐治疗的研究进展

葛婷，周建伟，刘志勇，潘龙赐

(复旦大学附属中山医院青浦分院中医科，上海 201700)

2019年中国癌症中心统计数据显示，目前我国居民死亡的首要原因是癌症，且癌症的病死率呈现逐年上升态势，预计到2030年我国因癌症死亡的人数将达到1 200万以上[1]。纵观国内外癌症的治疗手段，主要包括手术治疗、放化疗、靶向疗法和免疫治疗等。虽然科学技术已取得了很大进步，但化疗仍是癌症治疗的主要手段，且术后化疗在临床中也占有重要地位，其目的是彻底治疗、避免复发，提高患者的治愈率和生存率。同时，化疗的治疗周期长，导致的不良反应也不容忽视，不良反应可导致癌症患者焦虑、抑郁等情绪，影响患者的生活及康复。研究发现，患者的焦虑、抑郁等情绪会对患者机体的神经内分泌免疫功能产生严重的影响，降低机体的免疫能力，促使细胞恶变或激活不活跃的癌细胞，严重影响疗效，此外，化疗实施的中断也会影响疗效[2]。处于化疗期的肺癌患者，不仅要经历对癌症的恐惧，还会因胃肠道反应(恶心呕吐)而产生负面情绪。化疗相关恶心呕吐等不良反应往往导致患者对化疗的依从性降低，据统计，约20%的患者会因此而拒绝进一步化疗[3]。因此，在癌症的化疗过程中，减轻恶心呕吐的程度十分必要。现就化疗恶心呕吐治疗的研究进展予以综述。

1 恶心呕吐机制

1.1化疗药物 当化疗药物在患者肠腔集聚时，药物可刺激肠嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神经递质，与腹腔迷走神经传入神经末梢上的5-HT3受体结合，进而产生神经冲动，迷走神经将神经递质传递至延髓孤束核，进一步投射到脑干延髓网状结构背外侧的呕吐中枢，引起呕吐[4-6]。

1.2精神层面 精神紧张所致的条件反射直接刺激大脑皮质及边缘区导致呕吐。位于第四脑室底尾缘后孔区的化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone，CTZ)缺乏血脑屏障，因此，类似于左旋多巴、强心苷等化学药物及内生代谢产物均可通过血液或脑脊液直接刺激CTZ诱发呕吐[4-6]。此外，由于CTZ含有多种相关神经递质受体，因此肠道分泌的多肽类神经递质(主要包括5-HT3、血管紧张素、多巴胺、胃泌素)也可以通过刺激CTZ导致呕吐[7]。

2 恶心呕吐的治疗方法

随着癌症治疗的发展，恶心呕吐的治疗方法也在发展，目前临床上仍以药物治疗为主。恶心呕吐的治疗药物种类繁多，包括皮质激素类、苯甲酰胺类、抗胆碱类、丁酰苯类以及5-HT3受体拮抗剂等，不同恶心呕吐治疗药物的止吐机制也不同，最常见的是通过抑制脑内的化学感受区防止或缓解恶心呕吐[4-8]。

2.1药物治疗 目前对于化疗后急性呕吐的患者主要应用选择性5-HT3受体拮抗剂和神经激肽1受体拮抗剂治疗[8]。国外用药指南推荐，对于化疗可能导致的中等程度的呕吐，使用5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇类药物止吐；对于化疗导致的高等程度的呕吐，可予5-HT3受体拮抗剂+神经激肽1受体拮抗剂+皮质类固醇类药物治疗，因此5-HT3受体拮抗剂和神经激肽1受体拮抗剂是预防化疗相关恶心呕吐的用药标准[9]。西药在治疗化疗相关恶心呕吐方面具有显著疗效，特别是急性呕吐，但由于西药大多价格昂贵且不良反应较多，往往患者难以接受[10]。另有研究表明，葡萄汁、芳香疗法、音乐疗法以及肌肉放松疗法均可减轻化疗患者恶心呕吐的程度[11-13]。通过对托烷司琼临床药效学、不良反应等药理学临床应用价值的研究，发现托烷司琼在抑制肿瘤化疗引起的恶心呕吐中效果显著[14-15]。

2.1.1托烷司琼治疗恶心呕吐的作用机制 近年来，临床上针对恶性肿瘤化疗产生的恶心呕吐等不良反应将5-HT3受体拮抗剂作为主要用药，而托烷司琼是常用的5-HT3受体拮抗剂之一[16]。5-HT3受体拮抗剂可通过双重阻断作用高效预防癌症化疗所致的恶心呕吐，同时也可抑制放疗所致的恶心呕吐[17-18]。这是因为5-HT3受体拮抗剂对外周和中枢神经系统高选择性的拮抗作用，阻断了呕吐反射中化学物质的传递，而且还能直接阻断中枢神经系统的信号传导作用，进而达到治疗恶心呕吐的目的[19-21]。托烷司琼止吐的原理是选择性地阻断外周神经元的突触前受体，阻断5-HT3受体，抑制了呕吐反射，阻断中枢神经系统5-HT3受体，抑制了迷走神经，因此托烷司琼主要是通过对中枢神经系统和外周神经5-HT3受体的抑制作用阻断呕吐感应过程中化学神经递质的传递，达到抑制化疗和放疗所致恶心呕吐的目的[22-24]。另外，不同剂量的托烷司琼对恶心呕吐的疗效也有很大差异。有研究表明，5 mg和10 mg的托烷司琼抑制术后恶心呕吐的效果均较好，且两者间无显著差异[25]。还有学者比较了托烷司琼和昂丹司琼、甲氧氯普胺等治疗恶心呕吐的效果，结果发现，托烷司琼的效果最为显著[26-27]。

2.1.2托烷司琼治疗恶心呕吐的临床应用 选择具有较好疗效的止吐药物是目前癌症化疗治疗中的重点之一。对托烷司琼的临床药效学、不良反应等药理学临床应用价值的研究显示，其抑制肿瘤化疗引起的恶心呕吐的效果显著[14-15]。彭章龙等[28]研究表明，托烷司琼术前给药能较好地预防患者的术后恶心呕吐；刘垠岐[29]研究发现，托烷司琼可防治乳腺癌化疗后的恶心呕吐，同时，选择合适的剂量也至关重要。托烷司琼在临床上对多种病症产生的恶心呕吐具有治疗作用，且效果显著，但同时也会产生不良反应，严重时会对机体健康产生巨大的威胁，而且价格昂贵，会给患者造成一定的经济负担。因此，新药物的研发仍十分必要。随着科学技术的发展，寻找新型止吐药物是现代医学的主要方向之一，希望能够最大限度地减少药物的使用，并获得良好的疗效，保证临床用药的合理性和经济性的统一。

2.2中医治疗 临床研究表明，中医外治法可有效降低化疗相关恶心呕吐的发生率，改善患者生活质量，延长生存时间[30]。以中医经络理论为指导，通过刺激穴位达到刺激经络的目的，以调整阴阳，益气养血，调理脏腑，改善人体功能状态。中医治疗方法主要包括针灸法、穴位敷贴及按摩、穴位注射、耳穴法等[12-15]。目前，中药穴位敷贴治疗恶心呕吐备受关注，对化疗产生的恶心呕吐具有一定的疗效。

2.2.1中药穴位敷贴治疗恶心呕吐的临床应用 穴位敷贴疗法体现了中医内病外治的思想，以经络和穴位为载体及通道，使药物直接作用于相关脏器，由于经络和穴位对药物的外敏性和放大效应，中药和经络相结合后，使中药渗透至经络和穴位，达到叠加放大的效果[8,10]。

中药敷贴治病的起源很早，原始社会人们便用树叶、草茎等涂敷外伤。穴位敷贴疗法是一种中医外治法，清代吴师机在《理墙骈文》中谈到“切于皮肤，彻于肉里……并随其用药，能怯邪、拔毒气以外出，抑邪气以内清”[3]。徐灵胎的《医学源流论》中也有“汤药不足尽病，用膏帖之，闭塞其气，使药性从毛孔而入腠理，通经贯络”[3,6]。这些均表明了穴位敷贴的效果显著、应用广泛。

随着科学技术的发展，穴位敷贴因其独特的疗法和良好的疗效备受关注。例如，吴加花等[31]研究发现，穴位敷贴法在防治乳腺癌化疗所致恶心呕吐等不良反应中具有较好的临床疗效。不仅在治疗恶心呕吐方面，穴位敷贴在其他方面(如哮喘、脑卒中)也有很好的临床应用。马姿[32]研究表明，穴位敷贴疗法缓解胆结石患者术后恶心呕吐的效果良好；汪仕千[33]研究发现，中药穴位敷贴对外科全身麻醉术后恶心呕吐的疗效显著。

中药穴位敷贴治疗恶心呕吐作用广泛、安全有效，且价格低廉，且不良反应小。但中药穴位敷贴也有一定的局限性，如见效慢、治疗周期长、需要患者长期配合，因此对于一些急、重患者并不适用。

2.2.2中药穴位敷贴治疗恶心呕吐的作用机制 现代研究表明，穴位敷贴药物的吸收不需要经过肝脏代谢，因此不会引发肝脏和消化系统的不良反应，且该疗法不仅能够保证药物的吸收率，而且药效维持时间长[9,11]。中药穴位敷贴的作用机制包括：①穴位的刺激与调节作用；②药物吸收后的药效作用，药物从基质中释放，穿透角质层屏障，通过表皮和真皮被血管吸收进入人体血液循环，产生全身作用；③两者的综合叠加作用[31,33]。根据穴位敷贴的作用机制选取的神穴、天枢穴(双侧)、中脘和关元穴均是中医治疗消化系统疾病的常用穴位，能改善患者恶心呕吐症状。对穴位敷贴药物的吸收途径主要有3种：①透皮吸收系统；②水合作用；③神经传导。透皮吸收系统使药物透过主要屏障皮肤，通过扩散作用透过角质层，渗透至真皮层，再通过循环作用到达相应器官起作用[10,12-13]。水合作用首先需要形成一种密闭的状态，使角质层含水量增加，膨胀成多孔状态，致毛孔开放，使药物扩散渗透进入机体[11,14]。与周围组织相比，经络穴位神经传导的电阻低、电容大，且含有丰富的神经束、神经丛和神经末梢等，受到刺激可以传至相应感受器，从而调节各组织器官的功能，进而增强机体的抗病和修复能力[12,15-16]。

2.3中药穴位敷贴联合托烷司琼治疗化疗恶心呕吐 由于导致呕吐的原因不同，故呕吐程度也存在很大差别，而不同程度呕吐对机体产生的影响也有很大差异。轻微呕吐对机体一般不会产生危害，严重呕吐对机体的影响可能较为严重。例如，呕吐可引起机体内的电解质失衡，导致心律失常、窒息等，严重者还会威胁到生命安全，而且长期呕吐对身体健康极为不利，可能导致贫血、生长发育停滞等[4,28]。由此可见，严重或长期的恶心呕吐不仅会使患者的心理防线崩溃，也会损害患者的身体健康。研究发现，使用单一药物止吐的效果不甚满意，因此联合应用止吐药物已成为临床治疗的焦点[28]。

3 中药穴位敷贴联合托烷司琼的优势及前景

3.1中药穴位敷贴联合托烷司琼的理论基础 中药穴位敷贴联合托烷司琼治疗化疗恶心呕吐具有较高的应用价值。穴位敷贴是中医中药中的治疗方法之一，而中医中药价格低廉、不良反应小、相对安全，应用较为广泛。目前，针对化疗引起的恶心呕吐临床上最常见的是5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的联合应用[16,29]。研究表明，地塞米松能够减少术后恶心呕吐的症状，联合使用其他止吐药效果更佳[22,29-30]。但地塞米松的使用对患者的机体有一定的刺激作用，长时间使用有一定的危害。此外，托烷司琼与其他药物(如帕洛诺司琼、阿瑞匹坦)的联合较单一用药的效果显著，但不良反应也较多[25]。因此，寻找一种效果好、不良反应小的联合用药方法迫在眉睫。综合比较多种联合用药的效果，穴位敷贴在临床上具有不可取代的优势。例如，化疗后穴位敷贴可以减轻消化道反应；在过敏性哮喘治疗中穴位敷贴也有良好的治疗效果；在脑卒中的偏瘫治疗中，穴位敷贴联合电针的治疗效果较为理想等[27-28]。此外，穴位敷贴疗法联合托烷司琼抗呕吐的治疗效果更为显著。沈梅和郁峰[34]研究表明，采用穴位敷贴联合托烷司琼能有效改善结直肠癌化疗所致的恶心呕吐，改善患者的食欲，提高生活质量。还有研究表明，在乳腺癌化疗后恶心呕吐的抑制用药中，穴位敷贴联合托烷司琼较单一穴位敷贴或托烷司琼的疗效更显著，可明显改善患者的生活质量[30]。已有研究表明，在恶性肿瘤的治疗中，穴位敷贴联合托烷司琼抑制化疗恶心呕吐的效果显著[31]。

3.2中药穴位敷贴联合托烷司琼的应用前景 与中药穴位敷贴、托烷司琼以及其他联合用药疗法相比，采用中药穴位敷贴联合托烷司琼治疗化疗后恶心呕吐的效果最为可靠。中药穴位敷贴联合托烷司琼法利用中医内病外治的思想，以经络和穴位为载体及通道，达到治疗的目的，而托烷司琼(一种受体拮抗剂类药物)，因其高效的神经选择抑制作用在临床上可很好地治疗化疗所致恶心呕吐等不良反应。中药穴位敷贴和托烷司琼治疗恶心呕吐的机制不同，两者相辅相成，最终达到治疗目的，较单一治疗能够更全面、快速地达到治疗效果。

4 小 结

随着医疗技术的发展以及化疗药物的更新，化疗已成为有效且普遍的肿瘤治疗方式。但化疗的不良反应较大，特别是恶心呕吐症状更为显著，在增加患者痛苦的同时，还影响患者情绪，进而影响化疗效果。因此，寻求一种改善或降低呕吐症状的治疗方式成为关注的焦点。中医学以辨证论治、整体调节、三因治宜为特色，以可靠的长远疗效、价格为优势，在防治化疗期间的不良反应方面效果显著。中药穴位敷贴联合托烷司琼治疗化疗恶心呕吐有良好的临床应用前景。