大脑发育和认知功能的性别差异

黄 璜 武 健 （综述） 李萌萌 (审校 )

（1.解放军总医院第四医学中心麻醉科，北京 100048；2.山西医科大学研究生院麻醉学系，山西 太原 030000）

性别差异显而易见，表现在身体结构、生理功能及思维认知等方面。在基础研究中，雄性动物常被选为研究对象，以避免雌性动物因激素水平波动影响实验结果。新生大鼠多次腹腔注射丙泊酚后，雌性易出现空间记忆受损，而雄性更多表现为认知能力下降[1]。在人类流行病学调查中，接受麻醉暴露的男性患者较女性认知功能更易受到影响[2]。随着生命科学研究的不断深入，性别差异逐渐进入各研究领域。本文从大脑结构、性激素水平及认知功能等方面，就近年来神经系统发育及认知的性别差异的相关研究综述如下。

1 中枢神经系统结构与功能的性别差异

1.1 大脑结构的差异 男性大脑体积比女性大11%，表现在灰质、白质、海马及杏仁核体积更大，而女性负责听觉和语言感知的脑组织面积更大[3]。男性和女性在脑间连接以及脑组织不同区域的脑血流量大小方面均存在差异，通过18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层成像和静息态脑功能磁共振成像显示，男性大脑的视觉和运动皮质以及女性顶叶的脑血流量较高[4]，反映出脑区功能的性别差异。海马是记忆的重要功能区。研究表明，海马损伤将影响人类和啮齿类动物的空间参考记忆；人类在导航和语言记忆测试中存在性别差异，并与女性月经周期相关[5-6]。海马与其他结构（如前额皮质）的相互作用也可能存在性别差异，尚需进一步研究。

1.2 认知功能的差异 由于中枢神经系统结构的生理差异，男女在智力、认知及社会行为等方面表现不同。女性在语言流畅性方面具有优势。语言流畅性测试要求受试者尽可能多地说出以某个字母开头的单词（音素流畅性）或属于特定语义类别的单词（语义流畅性），依赖于注意力、选择搜索能力和工作记忆等[7]。男性在空间记忆方面明显优于女性。空间记忆反映了多维认知功能，需要编码、存储和检索能力，以及相关路线、位置或空间布局的信息，依赖于包括海马、前额皮质、顶叶皮质、纹状体和视觉系统复杂网路的协调配合[8]。在人类进化过程中，男性需外出打猎，因此发展出较好的空间定位导航记忆能力，有利于物种生存[1，3]。

2 性激素水平的差异

尽管男女两性的体内均含有雌激素和雄激素，但性激素类型及表达水平有较大差异，表现为男性体内雄激素多、雌激素少，而女性则相反。大脑中，杏仁核是雄激素受体的高表达部位，而海马是雌激素受体的高表达部位[9]。在人类的生命周期中，性激素的作用类似于神经营养因子，其分泌水平及性别基因的差异决定了脑内神经再生、突触形成、轴突导向及神经血管发育的双向性[10]。所以，性激素类型及含量的差异可能是大脑认知功能具有性别差异的重要原因。

2.1 雌激素 雌激素通过血脑屏障进入脑内发挥作用，调节雌性啮齿动物及女性的海马依赖性学习和记忆[11]。研究显示，海马依赖性认知与雌性的雌二醇水平呈倒U型关系[12]。卵巢切除后的雌性大鼠给予生理期到发情期之间的雌二醇水平，其表现与正常雌鼠一致；雌二醇替代不足的雌鼠，在实验中表现与雄鼠一致，即与雄性大鼠相比，在水迷宫获得性实验中到达平台潜伏期和路径均延长；但当雌二醇替代过量，对雌鼠的参考记忆则有负面影响[12-14]。卵巢切除术降低了雌鼠在自发性交替T迷宫实验中的表现，提示前额皮质功能受损，但给予17β-雌二醇治疗10 d即可逆转[15-16]。这些结果表明，雌二醇对依赖前额皮质的工作记忆明显存在影响。Ravaglia等[17]在老年人阿尔茨海默病(AD)的危险因素分析研究中纳入了809例患者，发现，老年女性中高雌激素水平是AD 的独立危险因素。

2.2 雄激素 睾酮是最主要的雄激素，人体内约2%的睾酮处于游离状态，对靶器官具有生物活性作用，其余98%的睾酮与血清转运蛋白-性激素结合球蛋白相结合，还有少量与白蛋白相结合[18]。多项研究证明，睾酮对维持良好的认知功能具有重要作用，其中游离状态的睾酮与认知表现更为相关[18-20]。男性中，95%的睾酮来自于睾丸间质细胞，受到下丘脑-垂体-性腺轴的调控，下丘脑分泌的促卵泡激素释放素和促黄体素释放激素作用于脑垂体，使之分泌卵泡刺激素和黄体生成素，睾丸间质细胞膜上的受体与卵泡刺激素和黄体生成素作用后，使性腺分泌睾酮；而女性中睾酮主要来源于卵巢、肾上腺皮质对激素前体的转化。[18]。

在成年雄性大鼠中，海马CA3区结构的可塑性受雄激素调节，雄激素治疗后2 h内CA3区神经元棘突产生增加[21]，这些结构变化可以被促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制剂阻断[21]，提示，雄激素可能通过增加MAPK活性来快速诱导棘突的产生，对维持海马功能起着重要作用。不同处理时间，雄激素对成年大鼠海马新生神经元存活的影响程度不同。Brannvall等[22]报道，雄性和雌性大鼠应用雄激素合成的去甲睾酮5 d时，齿状回新神经元减少约75%，处理后15～21 d时雄性大鼠5-溴脱氧尿嘧啶核苷（Brdu）标记细胞的存活数量无明显改变，但应用22～30 d时，雄激素可增加神经细胞的存活率。Moffat等[23]随访了574名男性，平均随访19.1年，发现，游离睾酮指数与AD的发生风险表现为负相关关系，游离睾酮指数每增加10可减少26%的AD发生率。Thilers等[24]在纳入了1 276名女性及1 107名男性的人群调查中发现，男性游离睾酮水平与视空间能力、语义及情景记忆呈正相关；而女性游离睾酮水平与语言流畅性、语义及情景记忆能力呈负相关，提示睾酮对认知功能的影响具有性别差异。

2.3 孕激素 雌二醇和孕酮在动物的整个发情周期内都会发生波动，卵巢功能丧失会降低孕酮及雌二醇水平，对学习、记忆和神经可塑性都产生一定影响。Milad等[25]认为孕酮和雌二醇在雌性动物学习和记忆方面具有相互协同作用，雌性大鼠在发情前期（高雌激素和高孕酮水平）训练比在发情后期（低雌激素和低孕酮水平）训练时能更好地消除恐惧；第2天测试，降低发情前期大鼠雌二醇或孕酮水平会增加训练前恐惧，而外源性给予发情后期大鼠雌二醇或孕酮则会减弱恐惧。Chesler等[26]发现，孕酮或雌二醇单独预处理幼年雌性大鼠，不会影响Morris水迷宫获得性训练，但同时应用，平台潜伏期和路径均延长；周期性雌二醇处理明显改善中年雌性大鼠空间记忆，但加入天然孕酮逆转了雌二醇认知增强作用，提示，孕酮对海马的作用可能具有特异性[26]。因此，雌二醇和孕酮间的相互作用对雌性啮齿动物的认知有影响，但在每个发情周期、不同年龄以及更年期中的作用尚待研究。

3 中枢神经系统疾病的性别差异

3.1 AD AD又称老年痴呆，是中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆、语言、行动障碍，失用，空间技能损害，人格行为改变等。既往研究报道，AD患病率具有明显的性别差异，确诊患者中约2/3为女性[27-28]。AD的临床症状也因性别差异而不同，女性患者的记忆力降低、认知障碍等情况表现得更严重，可能与女性患者脑中Aβ蛋白含量、Tau蛋白磷酸化水平、神经炎症、神经元和突触损害、神经纤维退化及脑实质萎缩等病理改变比男性更为严重有关[29]。

3.2 抑郁症 抑郁症是一种精神障碍性疾病，其主要临床特征是显著而持久的情绪低落；患病率高、致残率高。女性较男性更易患抑郁症，这种性别差异从青春期一直持续到成年。抑郁症患者性别不同，某些脑区结构和功能会存在差异[30-31]。Kong等[32]研究发现，女性重度抑郁症患者主要为前额叶-边缘环路异常，而男性重度抑郁症患者则主要是前额叶-纹状体环路异常，显示重度抑郁症患者性别不同，其皮质-边缘-纹状体系统的异常也不同。

3.3 精神分裂症 精神分裂症是一组复杂的精神疾病，其最主要的症状是认知功能损害，且其性别差异显著[33]。国外研究显示，与女性患者比较，男性精神分裂症患者的认知功能损害更为严重；但国内研究却发现，男性首发分裂症患者的连线测验结果优于女性，在语言、空间、运动方面的表现也强于女性患者[34]。重复性神经心理测查、威斯康星卡片分类测验及韦氏记忆量表评分在语言、空间记忆和注意力等方面无性别差异；但在即刻记忆、延时记忆和斯特鲁普实验（Stroop test）中，男性患者成绩较女性差[35]。

3.4 帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) PD 是神经系统退行性疾病，又称震颤麻痹，老年患者常见，症状包括静止时震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍等运动障碍症状和抑郁、认知障碍、自主神经功能异常等非运动症状[36]。男性PD发病率显著高于女性，且性别不同，患者的神经病理学、临床表现、病情发展和对治疗的反应等方面均存在差异；女性PD患者容易出现抑郁表现，而男性患者以自主神经功能受损更多见[37]。一项对3 637例PD患者进行10年随访的研究中发现，在对体质量指数、吸烟等混杂因素进行校正的基础上, 女性PD患者更容易出现抑郁倾向[38]。

4 麻醉药物对认知影响的性别差异

动物研究报道，吸入1.5倍最低肺泡气有效浓度地氟醚后1周，老年大鼠在Morris水迷宫平台潜伏期延长且游泳速度明显降低[14]，表明吸入麻醉药物明显影响老年大鼠的认知功能。麻醉药物对认知功能的影响，可能是通过增强蛋白质的折叠和聚集从而加剧了大脑中神经元的退行性病变，机制类似于AD或帕金森病出现的神经元损伤[36，38]。

人类出生后性别差异显著，并持续存在，在维持正常生长发育及第二性征中有重要作用。大脑的性别分化开始于母体子宫，由子宫内睾酮、雌激素和孕酮的暴露及性染色体基因的差异而触发，形成了后来的解剖、生理及行为差异[39-40]。全身麻醉药物对认知影响具有明显的性别差异。Gonzales等[41]报道了新生大鼠被丙泊酚多次腹腔注射后，雌性易出现空间记忆受损，而雄性更多表现为认知能力下降。既往研究报道，与女性相比，接受麻醉暴露的男性患者的认知功能更易受到影响，可能与肝内代谢途径的细胞色素差异有关，女性细胞色素CYP3A4/5活性较高，被认为是丙泊酚代谢率高的重要因素[2]。

综上所述，性别差异存在于大脑结构、性激素水平及认知功能等方面，并在神经系统疾病表现及麻醉药物代谢影响方面也存在差异，该领域的研究尚有待进一步深入，以探讨人类性别差异的真相。