扩散张量成像在脑小血管病中的研究进展

张修平 方向明*

脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是指由脑内小动脉、微动脉、小静脉及毛细血管病变导致的一系列病理、临床、影像表现的综合征。约45%的CSVD 病人可发展为痴呆，该病占卒中病因的1/5[1]。CSVD 临床表现多样，从无症状到认知障碍、步态异常、情绪改变及痴呆等，严重影响病人的生活质量。MRI 可用于诊断CSVD，对于评估CSVD 疾病进展及严重程度十分重要。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作为目前唯一可以无创性进行脑白质纤维束追踪的方法，可提供组织微观结构信息，从而更好地判断组织结构和功能特性，在评价CSVD 疾病严重程度和监测预后的同时，为CSVD 发病机制的探究提供了新的研究手段。

1 CSVD 分类及影像学特征

CSVD 根据病因的不同分为小动脉硬化性、散发性或遗传性脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA)，其他遗传性小血管病，炎症及免疫介导的小血管病，静脉胶原病及其他病因（如放疗后）所致的小血管病[2]。CSVD 诊断离不开MRI检查，目前公认的CSVD 影像标志物包括：近期皮质下小梗死、腔隙灶、脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space, EPVS）、 脑 微 出 血（cerebral microbleed,CMB）及脑萎缩[3]。越来越多证据表明这些CSVD 影像学特征可能具有一些共同的微血管病理学机制，所以应将CSVD 视为全脑疾病[4]。

多模态MRI 成像技术在CSVD 神经影像和神经病理研究中均具有重要价值。磁敏感成像可以很好地检出CMB 并辅助诊断CAA[5]；动态增强MRI 能够评估CSVD 病人血脑屏障的损伤，为探索CSVD 潜在发生机制提供技术支持[6]；定量磁化率图可探索轻度认知障碍病人的大脑铁沉积特点及其与认知损伤的关联[7]；静息态功能MRI 则能通过血氧水平依赖信号间接测量神经元活动，基于此技术构建的脑功能网络连接可在CSVD 认知障碍研究中发挥重要作用[8]；而DTI 在脑白质纤维显示和定量评估中的优势使其在CSVD 的研究中越来越受重视。

2 DTI

2.1 基本原理及参数 DTI 最早由Basser 等[9]提出，它是一种定量MRI 技术，由扩散加权成像（DWI）发展优化而来。DTI 通过在多个方向（至少6 个）上施加扩散梯度来测量组织微结构内水的运动，以获取扩散张量，无创地评估组织微结构的完整性，为疾病严重程度及预后提供信息。

DTI 主要参数有表观扩散系数（ADC）、各向异性分数（FA）、平均扩散率（MD）、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）、纵向扩散率（radial diffusivity，RD）等。FA 是指扩散张量中的水分子各向异性部分占整个扩散张量的比例，是最常用的各向异性指标，取值范围为0～1，FA 值越低，提示组织的各向异性越小，组织连接越疏松；相反，FA 值越高则组织连接越紧密。MD 能反映分子扩散水平和扩散阻力的整体情况，但其只表示扩散的大小，而与扩散的方向无关；MD 越大，表明组织内所含自由水分子则越多，扩散能力也越强。AD 即代表水分子沿扩散主轴方向的扩散速率，是轴突损伤的标志；RD 反映的则是水分子在垂直于扩散主轴方向的扩散速率，可提供脱髓鞘的信息。多项参数结合才能全面反映大脑复杂的组织结构和病理状态下组织微结构的改变。通常认为较低的FA 值和相应较高的MD 提示脑微结构连通性较差。

2.2 主要分析方法 DTI 的主要分析方法包括：①基于兴趣区（region of interest,ROI）的分析（包括手绘ROI 和脑图谱）。②基于体素的分析，主要有传统的基于体素分析（voxel-based analysis,VBA）方法和基于骨架的空间统计方法（tract-based spatial statistics,TBSS），后者应用更为广泛。③基于纤维束的分析方法，可分为确定性纤维追踪和概率性纤维追踪。确定性追踪只描绘兴趣纤维束所在体素中向量的一个主方向；而概率性追踪是将体素中向量主方向的分布都考虑进来，相比确定性追踪，概率性追踪更容易描绘一些小区域间的连接，但计算量也远高于确定性追踪。④基于网络的分析方法，是运用确定性追踪或概率性追踪法确定网络节点之间白质纤维连接情况，以分析脑结构网络的拓扑属性。⑤其他分析方法，如纤维自动细分量化技术（可自动提取全脑20 条白质纤维束并进行精细划分）等。

3 DTI 在CSVD 中的应用

DTI 不同分析方法在对CSVD 发病机制、病理改变和临床症状严重程度等应用研究中发挥着重要作用。本文介绍常用的几种后处理分析方法。

3.1 基于ROI 的分析 基于ROI 的分析方法是以特定脑区或纤维束为研究对象，计算该区域内相关体素的指标均值或者中值。结合病理结果和特定ROI 的白质微结构属性变化分析有助于探索CSVD病人DTI 衍生参数改变的潜在机制。van Veluw 等[10]通过绘制CAA 病人丘脑前辐射束和下纵纤维束的区域（先前研究[11]发现CAA 病人白质扩散异常主要影响下纵束这种涉及枕-颞白质的连接，而较少影响如丘脑前辐射束这种皮质下和额叶白质的连接），从组织病理学方面探讨DTI 的参数变化，结果显示CAA 病人的FA 值较对照组降低，而MD 升高（FA 和MD 的改变主要是由于RD 较AD 显著增加）；同时，纤维组织的稀疏和轴突密度与FA 独立相关，髓磷脂密度与MD 独立相关，但两者都与胶质增生和少突胶质细胞数量无关。这些结果表明，CAA 病人脑组织的损伤，尤其是轴突和髓磷脂的损伤，可能是相关DTI 参数改变的病理基础。

3.2 基于TBSS 的分析 TBSS 是牛津大学脑功能磁共振成像研究中心（functional magnetic resonance imaging center of brain,FMRIB）为克服VBA 方法中配准误差或平滑核选择的问题而提出的一种基于白质骨架的空间统计方法，能够为研究与CSVD 所致认知障碍及情绪改变相关的白质结构的变化提供量化指标[12-14]。Le Heron 等[14]采用基于TBSS 的分析对常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）病人淡漠表现下的认知机制变化进行研究发现，淡漠与特定区域白质纤维束的FA 值降低显著相关，这项研究为CSVD 相关淡漠的认知机制提供了依据。

对于CSVD 伴抑郁及步态障碍的病人，通过TBSS能够探究其特定白质纤维完整性的改变。van Uden等[15]使用TBSS 分析法在剔除整体认知功能的影响因素后发现，相较于没有抑郁表现的病人，伴有抑郁症状的病人在胼胝体膝部、体部，双侧下行额枕纤维束，钩状束及放射冠区白质连接的FA 值下降，意味着有抑郁表现的CSVD 病人脑白质完整性减弱，且主要影响额部皮质下区域，从而损坏了参与情绪调节的神经回路，但这与全脑认知功能情况无关。van der Holst 等[16]研究CSVD 病人步态异常与CSVD 病情进展的关系时发现，步幅减少与多个脑白质纤维束完整性的下降（MD 增加和FA 下降）有关，这种关联在胼胝体和放射冠最显著；同时，脑萎缩也和步态异常有一定关联。Rosario 等[17]发现当病人特定纤维束（包括走行于胼胝体膝部、体部，内囊前肢，放射冠的白质连接和上纵、额枕纤维束）的FA 值低于平均水平，步态速度与脑白质高信号之间呈显著负相关；相反，当病人特定纤维束的FA 值高于平均水平时，步态速度与脑白质高信号之间的相关性减低。

3.3 基于脑网络的分析 基于脑网络的分析方法以特定脑区为节点，以节点结构连接为边，构建结构网络，利用图论计算相应的脑网络拓扑属性。脑结构网络是大脑结构连接的映射，相比于传统MRI标志物关注局部脑区损伤，网络构建更注重将不同结构损伤信息进行全脑整合，这对于理解CSVD 认知功能障碍的发生发展机制有重要意义。

具有丰富连接的神经节点相互联通所构成的拓扑结构，在神经网络中被称为富人俱乐部（richclub）[18]。对于rich-club 在CSVD 相关认知障碍中的主要作用，不同研究者分析得出了不同的结果。Tuladhar 等[19]和van Leijsen 等[20]使用相同的自动解剖标记模板剖析CSVD 病人相关认知中rich-club的变化，前者认为在CSVD 病人中脑结构网络的连接紧密度降低，同时连接强度及效能也下降，并且这样的现象主要优先出现在rich-club 区域；而后者并没有发现rich-club 连接中断在引起认知能力下降或痴呆中的特定作用，认为WMH 对痴呆的影响由全脑网络效率和外围连接的强度调节。这2 项研究结果的差异可能是由于选择的rich-club 节点不同，rich-club 在CSVD 相关认知障碍中的主要作用还有待进一步研究验证。

脑网络分析方法在CSVD 相关认知改变中的研究可进一步辅助挖掘CSVD 病人相关认知障碍产生机制及预测死亡率。Lawrence 等[21]通过确定性纤维追踪构建脑网络后发现，脑网络的破坏与CSVD 所致认知损伤及疾病严重程度相关，在其后续的纵向研究[22]中使用相同的分析方法进一步挖掘数据，提出脑网络损伤在CSVD 所致认知下降及痴呆的发病机制中十分重要。Tuladhar 等[23]同样证实了脑网络破坏对CSVD 病人痴呆发生的重要性，并在随后的研究[24]中采用基于概率性纤维追踪进行网络构建发现，基线网络效能可以预测CSVD 病人的死亡率。脑网络分析还可用于探究CSVD 所致情绪改变的结构网络改变。有研究[25]认为淡漠与CSVD病人的白质纤维断裂有关，而并非抑郁，且可能是由基于行为起始及尽力决策制定的白质网络破坏所导致。有研究者[26]在CSVD 相关抑郁的网络分析中还发现，伴有抑郁症状的CSVD 病人、健康对照及没有抑郁症状的病人相比，CSVD 伴抑郁病人的脑结构网络破坏更为明显，且血管损伤和抑郁症状的严重程度也与结构网络的破坏相关。

从描述特定白质纤维束组织特性改变（着重于观察局部白质纤维）到研究不同脑区之间拓扑属性变化（着重于观察不同脑区连接甚至全脑连接），DTI 分析方法的不断发展和改进不仅提升了DTI 的应用广度和深度，而且愈发突显其在CSVD 临床症状的潜在机制、疾病发展、可能存在的病理改变以及全脑纤维连接损伤探索中的重要应用价值。

4 DTI 衍生参数

4.1 骨架化平均扩散率峰值宽度（the peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD） PSMD 是基于DTI 数据的2 种处理技术（TBSS 及直方图分析）的完全自动化的CSVD 新参数，即计算基于纤维骨架的MD 值第95 和第5 百分位数之差。由于PSMD对年龄相关认知改变敏感，且计算完全自动化，其在大样本试验中已得到应用[27-28]。在CSVD 病人信息处理速度变化的研究方面，PSMD 的量化及预测进展能力要优于传统影像指标，且有辅助痴呆病因诊断的潜能。Baykara 等[29]研究发现在CADASIL、散发性CSVD 以及在记忆门诊就诊的CSVD 病人中，反应速度评分均与PSMD 密切相关，可用来解释大部分CSVD 病人信息处理速度的变化；PSMD 的增加与CSVD 有关，而与退行性病变（如Alzheimer病）无关。PSMD 对CSVD 发病机制及分层诊断中的应用价值亟待未来进一步研究挖掘。

4.2 基于DTI 影像分割技术（diffusion tensor image segmentation technique，DSEG）的度量角（DSEG-θ）DSEG 是由Jones 等[30]根据DTI 数据(p,q)空间的表示形式[31]开发的一种DTI 分割新算法。新算法产生的DTI 衍生参数为CSVD 认知下降及疾病发展的量化带来了新的视角。Williams 等[32]通过运用DSEG算法生成了可以用来描绘与认知功能相关的全脑微结构指标DSEG-θ，并在研究中发现DSEG-θ 的改变与CSVD 病人执行能力及信息处理速度相关，表明DSEG-θ 可以成为评估CSVD 在认知功能方面产生负面影响时所发生的细微脑变化的有力工具，具备在临床试验中监测CSVD 的潜能，且这种潜能在其随后预测CSVD 病人认知下降和痴呆转化的研究中[33]被进一步证实。

DTI 新的衍生指标在CSVD 相关临床特征研究及疾病监测方面体现出强于常规影像学标志物的优势，在未来CSVD 病理生理机制研究中及监测疾病进展和预测预后中亟待深入探索。

5 小结与展望

近年来对于CSVD 中的白质微结构损伤的评估越来越受到重视。DTI 能够评估大脑WM 架构的结构完整性，为研究CSVD 临床表现及相关预后预测带来了不同的视角，通过其可在体探究CSVD 的重要临床和神经影像表现的发生机制。目前一些DTI 研究已很好地表明了白质微结构损伤与CSVD相关的几种临床相关评估指标（例如认知、情绪障碍和运动表现）具有良好的关联性。DTI 衍生参数可以提供CSVD 可靠的标志物，揭示了DTI 及其相关衍生参数在CSVD 临床征象及发生发展机制的重要地位，能更好地了解CSVD 所致全脑病变，且在CSVD 影像特征总负荷评分研究方面有很大潜能。今后的研究应注重DTI 用于评估CSVD 引起的全脑损伤的重要作用，发挥DTI 衍生参数在探测CSVD产生细微脑变化及预测疾病进展方面的潜在价值，为实现病因层面对CSVD 分级诊断、同一病因下临床症状严重程度分层评估及CSVD 临床前驱期潜在发病机制提供强有力的支持。