基于体素的形态学分析在缺血性脑卒中的研究进展

蒋宇 黄小华* 刘念

缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）又名脑梗死，是一种脑血液循环障碍性疾病，以脑神经功能障碍为主要症状，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率及多并发症的特点[1]。2016 年全球疾病负担研究[2]分析卒中发病率发现，中国年龄≥25 岁人群的IS 终生风险高达39.3%。IS 临床分期分为急性期（发病后1 个月以内）、恢复期（1～6 个月）、后遗症期（6 个月后）。急性期是改善脑循环的关键，恢复期及后遗症期重在康复及防治复发。目前，头颅MRI是早期诊断IS 的常用技术之一，可显示IS 的部位、范围及血管分布情况，对临床诊疗至关重要。但是，IS 损伤的脑结构不仅局限于原发梗死灶，还可存在远处的脑区受损，即远隔损伤[3]。越来越多神经影像学研究[4-5]发现，受损脑区的位置是评价IS 脑神经功能障碍严重程度和预后的重要决定因素；而临床对于非原发梗死区域受损的忽视可能是IS 后期致残的重要原因之一。近年来，随着MRI 新技术的运用与发展，基于体素的形态学分析（voxel-based morphology,VBM）能评估隐匿性脑组织结构改变[2]，获取全脑形态特征，提高脑区变化的检出率。应用VBM 技术能更好地揭示与卒中后脑神经功能障碍和转归相关的结构组织变化。本文就VBM 在IS的脑神经功能相关脑结构损伤及重塑的应用予以综述。

1 VBM 技术

VBM 是一种全面、简易、客观的结构MRI 定量分析技术，通过标准化处理3D-T1WI 影像，能够将脑组织处理分割成脑灰质、脑白质及脑脊液并测量其密度或体积，从而量化各个脑区间形态结构的差异，实现对全脑的形态学分析[6]。但是，VBM 分析结果的可靠性依赖于影像质量、预处理方式、统计学分析等，因此存在一定的局限性。VBM 具有较高的信噪比，结果准确性与影像质量显著有关[7]。不同的预处理方法可能会导致VBM 分析结果的差异性，如需要手动设置原点，根据坐标定位脑区并与标准模板匹配（而非原始MRI 影像），经空间标准化后的结果间可能存在偏差；脑实质与脑脊液交界区的体素差异较大，会影响分割的精确度；图像平滑处理后的每个像素代表体素及周围信号强度的平均值，过多平滑会降低定位脑结构的能力[8]。总之，VBM 的结果具有较高客观性、准确性、可重复性，同时不受研究对象脑结构形态多样化影响，目前已用于多种神经系统疾病的结构研究，如帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病。

2 VBM 在IS 的应用

2.1 评估脑结构改变与IS 的运动功能 VBM 能敏感地反映脑神经功能相关的大脑形态学改变，Miao等[9]发现后遗症期存在运动障碍的IS 病人（单侧梗死灶累及大脑后扣带回），患侧后扣带回的灰质体积较健康对照组减小，认为缺血区域受损可表现为灰质体积减少，且患侧运动功能相关脑区的灰质体积变化与运动功能障碍有关。Nakashima 等[10]研究运动功能障碍的IS 病人，发现急性期病人患侧非梗死灶（中央前回）灰质体积减少，推测可能中央前回运动区内含皮质脊髓束的神经元，患侧中央前回微结构变化可能是运动功能障碍后相关脑区代谢紊乱或沃勒变性所致。其中，沃勒变性为轴突脱髓鞘，邻近轴突或神经元继发损伤[11]。Cheng 等[12]研究一组上肢运动功能障碍的IS 病人，结果也表明非梗死部位（双侧额叶）萎缩与病理性胼胝体白质纤维沃勒变性有关。结合以上研究结果，IS 梗死区域以外远隔部位脑结构的形态学变化可能与白质纤维沃勒变性有关，可以影响运动功能或反映运动功能障碍情况。Yu 等[3]采用VBM 研究12 例急性期及恢复期的IS 病人（大脑中动脉走行区单一梗死灶未累及皮质），与急性期相比，恢复期患侧中央后回、中央前回、楔前叶、角回、岛叶、丘脑、小脑前叶灰质体积均减少，健侧小脑前叶及后叶灰质体积减少，表明大脑单侧梗死灶的IS 可以引起双侧小脑灰质体积减小，大脑与小脑间存在白质纤维交叉连接，由此推测白质纤维顺行性变性导致健侧小脑灰质体积降低；同时，有研究[13]报道幕上脑组织损伤能引起对侧小脑半球能量代谢和血流量减低，推测患侧小脑的灰质体积减少可能是健侧大脑半球的代谢减低所致。而Yu 等[3]还发现患侧海马、健侧眶回及舌回灰质体积增加，这提示IS 病程中有灰质增加与减少并存的可能。预后良好的IS 病人存在代偿性结构重塑，Diao 等[14]采用VBM 对比分析97 例IS 后遗症期病人和对照组发现，IS 病人患侧梗死灶的灰质及双侧辅助运动区(supplementary motor area, SMA)的体积均增加，两者均与运动功能恢复有关；Miao 等[9]也得出相似结果，后遗症期运动功能恢复良好的IS 病人健侧SMA 内灰质体积明显增加。另外，Wang 等[15]发现IS 病人在卒中后1 周时患侧丘脑背内侧核灰质体积增加幅度与运动功能的改善情况呈正相关，认为认知相关脑结构重塑可能有助于病人运动功能的恢复。认知行为治疗可能为临床康复提供新思路，但需进一步明确。由此可见，VBM 可以为评估梗死灶及周围的脑结构损伤、重塑，以及运动功能转归情况提供结构证据。然而，关于IS 相关运动功能相关的脑结构重塑的研究较少，今后的研究可以结合DTI 或组织学深入探讨IS 结构重塑机制，以期获得更可靠的研究结果。

2.2 评估脑结构改变与IS 认知功能 Haque 等[16]随访19 例IS 病人（单侧梗死灶未累及边缘系统）发现，患侧海马和杏仁核自卒中1 个月后逐渐萎缩，丘脑在卒中后12 个月时萎缩。早期影像形态学研究也曾指出海马萎缩是认知功能损害的预测因子[17]；但也有VBM 研究[18]结果显示IS 后遗症期认知功能障碍病人的中央前、后回灰质体积较健康对照组减小。Sagnier 等[19]分析卒中后1～3 d 的IS 病人脑组织结构变化，发现病人的额叶、颞叶、岛叶灰质体积下降与病人后期认知功能障碍有关。有认知功能障碍的IS 病人受损脑区结构变化的差异，可能与其认知功能障碍不同的临床表现有关。现今IS 认知障碍临床表现的研究多关注于语言能力、记忆力和计算力。Diao 等[20]应用VBM 研究97 例内囊梗死后语言功能障碍的病人，与健康对照组相比，左侧病变组的患侧岛叶、颞中回、枕中回、额下回三角部和健侧额中回灰质体积明显减小，右侧病变组的患侧岛叶、颞中回、后扣带回、眶额皮质和健侧额上回的灰质体积明显减小。这些结果显示，患侧岛叶、颞中回灰质体积减小与语言障碍有关。Sihvonen 等[21]针对语言功能障碍IS 病人的纵向研究也显示病人后遗症期时患侧颞上回、颞横回、岛叶、壳核灰质体积较急性期减低，同时这可能揭示IS 持续性损害灰质结构。此外，Cohen 等[22]发现后遗症期有计算力障碍的IS 病人（梗死灶累及顶叶皮质）的患侧顶叶皮质灰质密度减低。当梗死灶累及皮质时，IS 受累皮质的灰质体积及密度均有减小。脑组织缺血后神经元坏死或凋亡[23]，且受累皮质内存在神经胶质细胞增生[9]，而神经胶质细胞的作用是修复受损脑组织[24]。因此，IS 受累皮质的灰质损伤可能以损伤神经元为主。此外，Sihvonen 等[21]通过VBM 对比研究后遗症期未失音、失音后恢复、失音未恢复的IS 病人，结果显示患侧颞上回、颞横回、岛叶、壳核的灰质体积的下降幅度依次递增，提示灰质体积的下降幅度可能与语言能力损伤严重程度呈正相关。另外，失音未恢复组累及脑结构的范围较未失音、失音后恢复组的范围要广，失音未恢复组还存在患侧颞下回白质体积和颞中回灰质体积减少，这可能因为病人颞下回内白质纤维损伤严重后发生沃勒变性，继发额外的颞中回灰质体积减少。Lau 等[25]也发现IS 恢复期失语严重者累及白质结构范围广。由此可见，严重脑神经功能障碍的IS 病人脑结构损伤程度重且范围广。Lau 等[25]还发现双侧部分视觉皮质白质密度明显减低，这可能提示IS 语言能力严重障碍病人存在视觉缺损，为指导临床康复治疗提供重要参考。Diao 等[20]的研究结果显示记忆恢复良好的IS 病人健侧海马、眶回和舌回的灰质体积增加，认为健侧脑组织结构存在功能代偿性重塑。Cohen 等[22]采用纵向VBM 分析IS 的全脑形态学改变，结果也表明病人的基本计算能力恢复，健侧枕中回灰质体积逐渐增高。因此，应用VBM 评估受损脑结构的程度及范围，可对认知功能障碍严重程度分级，但缺乏对运动功能的研究。目前关于认知功能障碍结构重塑的研究较少，可在今后的研究中进一步完善。

2.3 评估脑结构改变与卒中后抑郁 卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是一种常继发于脑卒中的精神障碍性疾病，可增加脑卒中后死亡风险[26]。PSD 诊断率低，且重度抑郁症状会进一步损害认知功能[27]，加重病情。Shi 等[28]采用VBM 方法分析右侧额叶单个梗死灶的病人，发现PSD 组较非PSD 组的前额皮质（眶额皮质、背外侧前额叶皮质、腹内侧前额叶皮质）、边缘系统（海马回、海马旁回、前扣带回、扣带中回、杏仁核、乳头体、岛叶）和运动皮质的灰质体积减少。过去针对抑郁障碍的VBM 研究表明前额皮质-边缘系统脑结构网络参与情绪调节[29]，但研究中病人梗死灶位于额叶，前额皮质的灰质改变不一定与PSD 有关。为了排除病变位置的影响，Hong 等[30]通过VBM 分析后遗症期IS（梗死灶未累及皮质），并与非PSD 组相比，PSD 组额中回、额下回和背外侧前额叶皮质的灰质体积减小，证实PSD 存在额叶灰质体积减小。吴等[31]发现PSD 患侧额中回的灰质密度降低，且额中回的灰质密度下降程度与PSD 严重程度密切相关；还发现双侧前扣带回灰质密度增高，这可能是由于代偿所致。上述结果显示，缺血区域通过损伤前额皮质、边缘系统参与抑郁状态，这同既往大部分关于抑郁症的VBM研究结果一致[29,32]。通过VBM 可实现抑郁相关脑区损伤的可视化，有助于进一步理解脑结构变化与IS脑神经功能障碍的关系，可辅助临床诊断PSD，但目前关于PSD 的VBM 研究刚刚起步。Ye 等[33]研究PSD 急性期病人，发现非缺血区域（扣带回）在常规MRI 影像上呈现体积减小，而扣带回内白质未见明显变化，因此推测IS 后皮质体积减小与白质纤维、轴突损伤无关。既往也有研究[15]指出IS 后皮质内突触生成和树突化会引起灰质体积变化，但此类结论存在争议；Sihvonen 等[21]研究认为灰质体积减少继发于白质沃勒变性，需更多研究证实。

3 小结与展望

VBM 技术不同于常规MRI 检查，能对全脑灰质、白质的密度及体积定量标准化，显示IS 后全脑细微形态学具有优势，并为IS 神经功能障碍等症状出现及转归提供结构影像学资料。但是，目前的研究仍存在局限性，如部分研究设计为横向研究，应排除脑卒中后时间的干扰且应减少导致脑区结构变化的干扰因素；VBM 分析脑组织结构变化多关注于灰质体积变化，关于IS 的白质研究相对较少；VBM 能反映白质变化量，但不能揭示内在病理生理改变。近年来，在健康正常组的VBM 测量上加用小波变换获取基于体素的层次特征，进而计算体素的连通性，使探究体素形态学连接成为可能[34]。运用多模态功能成像技术能够发现形态学改变前的脑组织微结构及脑功能变化[35-36]，未来结合形态学与功能成像技术研究IS 有望获得更可靠的研究结果。随着大样本、多中心、纵向研究的深入，对IS 的早期诊断及病因病理学机制的研究将会取得重要进展。