胰岛素样生长因子与乳腺癌的相关性研究

张君莹， 张圆， 马蓉， 陈丹， 曹海霞， 井昶雯， 王卓， 刘思文， 吴建中

糖尿病是由于胰岛素作用障碍或分泌不足所导致的一类内分泌代谢性疾病，成人糖尿病中以2型糖尿病(T2DM)最常见。世界卫生组织预测截至2025年，中国T2DM患者将超过1.3亿[1]。在T2DM患者中，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)等水平与肿瘤细胞的生长呈正相关，IGF-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)的升高导致患者罹患肿瘤的风险增加[2]。已有研究表明，肥胖、T2DM等因素与乳腺癌的发生发展密切相关[3]。此外，也有结果证实，在小鼠中高葡萄糖可以促进乳腺癌的侵袭和转移[4]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占2012年女性新发肿瘤的25%[5]。乳腺癌因属上皮细胞型而受到表皮生长因子家族的调控，雌二醇(E2)通过介导表皮生长因子的合成进而发挥其促增殖的作用，E2通过调控IGF-1参与调节肿瘤的生长。IGF通过自分泌和旁

分泌等方式，除了在正常乳腺的发育过程中起到参与作用，在乳腺癌的发生发展中也扮演着不可或缺的角色。本文就IGF和乳腺癌的相关性展开综述。

1 IGF系统概况及生物学功能

IGF在1957年被发现，由于其基因结构高度类似于胰岛素且其功能作用也与胰岛素相似，因而被称为胰岛素样生长因子。IGF系统由配体、受体和结合蛋白(IGFBPS)组成。IGF配体包括IGF1、IGF2、胰岛素以及生物学作用尚不明确的其他配体。IGF-1通过自分泌、旁分泌和内分泌多种方式在乳腺癌中促进疾病进展和转移，并增强原发灶和转移灶之间的相互作用，尤其是在HER2阳性的乳腺癌中，IGF1/HER2通过自分泌和旁分泌干扰信号的传导。IGF受体包括胰岛素受体(IR)、IGF-1R、 IGF-2R和其他的集中非典型受体。IGF-1、 IGF-2分别和其对应的受体IGF-1R、IGF-2R结合，胰岛素与IR和IGF-1R结合。不同于IGF-1和IGF-2，胰岛素可以直接进入靶组织。IGF-1R是由两个α和两个β亚基组成的跨膜蛋白。α和β亚基均由单个mRNA前体合成。对于配体结合的应答，系位于细胞外的α链诱导位于细胞内的β链的酪氨酸激酶进行自磷酸化。 该反应通过RAS-RAF-MAPK和PI3K-Akt-mTOR途径触发细胞内信号传导的级联，从而促进细胞存活和增殖。 IGF-2R缺乏细胞内酪氨酸激酶结构域，因此不会转导细胞内促有丝分裂信号，主要作为IGF-2生物活性的缓冲剂[6]。

IGF系统能够促进各种细胞的增殖与分化，其生物学作用主要有以下两方面：①通过促进新生血管生成为肿瘤提供营养，从而促进肿瘤细胞的生长以及血管内皮细胞的增殖；②促细胞有丝分裂，参与葡萄糖转运与细胞分化，刺激DNA和RNA的合成，促进细胞从G1期进入S期。IGFBPS可以调节血清中IGF的含量，其与IGF-1结合，延长IGF-1半衰期；而组织中IGFBPS通过阻止IGF-1和IGF-1R结合从而起到抑制IGF-1发挥生物学效用，进而下调并抑制肿瘤细胞的生长分化与增殖，加快癌细胞的凋亡。

2 IGF系统与乳腺癌

2.1 IGF-1与乳腺癌 IGF-1由70个氨基酸残基的单链多肽组成，有研究发现，IGF-1mRNA在乳腺癌患者外周血中的表达高于乳腺良性疾病患者及正常女性外周血，且差异有统计学意义，另外IGF-1mRNA的表达还与乳腺癌肿瘤大小、TNM分期等高度相关，提示IGF-1mRNA在某种程度上可以作为乳腺癌的肿瘤标志物，并可以成为判断乳腺癌的预后指标[7]。胰岛素抵抗、高胰岛素血症等可以通过降低IGFBPS的合成从而增加IGF-1活性，进而促进肿瘤细胞的生长。此外，有研究表明，IGF-1升高可以出现在早期乳腺癌中，且乳腺癌表型与IGF-1水平有相关性[8]。该研究结果还显示，在出现腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者中，IGF-1明显高于未出现淋巴结转移的患者。另有研究表明，在乳腺癌的发生发展中，IGF-1与雌二醇E2相互作用，增加乳腺癌的发病风险[9]。推测是因为IGF-1通过其受体IGF-1R可以靶向作用于乳腺，表达水平高的IGF-1能够抑制乳腺癌细胞的凋亡，更加促进乳腺癌的侵袭活性和转移能力。综上，检测IGF-1能够辅助诊断乳腺癌，可作为乳腺癌的生物指标之一。

2.2 IGF-1R与乳腺癌 IGF-1R存在于多种细胞表面，与细胞的生长分化等关系密切。IGF-1R是一种四聚体结构的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，主要由IGF-1和IGF218-20激活，可以调控细胞的分裂和增殖。活化的IGF-1R可以触发下游信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路，调节癌细胞的致癌转化和生长。当IGF-1R与其相应配体结合后，能够促进肿瘤细胞分化并向恶性表型进行转化。已经有很多实验数据显示IGF-1R在恶性肿瘤组织中的表达高于正常组织[10-11]。而IGF-1之所以能够促进肿瘤生长和增殖，主要是通过IGF-1与IGF-1R的结合；拮抗IGF-1R在一定程度上可以抑制肿瘤的发生，同时可以抑制肿瘤野生型细胞分裂。推测可能是由于IGF-1R不仅可以增加肿瘤细胞凋亡，同时可以刺激免疫反应清除残余癌细胞。在乳腺癌与IGF-1R的相关研究中，IGF-1R在乳腺癌血清中表达显著高于相对应的正常乳腺组织，在乳腺癌组织中，IGF-1R激酶活性和自磷酸化水平高于正常乳腺组织2～4倍[12]。此外，在淋巴结无转移的乳腺癌患者中，IGF-1R水平的高表达与患者总生存率降低呈显著正相关[13]。IGF-1R不仅在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，形成并且维持细胞的转化表型；对细胞周期，IGF-1R也发挥着重要功能，它可以与其他生长因子共同促进细胞从G1期进入S期。缺失IGF-1R的小鼠生长明显慢于其它正常小鼠，且其存活率很低。IGF-1R在乳腺癌中的高表达，与诱导肿瘤细胞表型有着密切关联。由于IGF-1R可以通过调控下游信号通路进而促进肿瘤细胞侵袭转移，因此，干扰IGF-1R的表达可以抑制乳腺癌细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[14]。IGF-1R调控肿瘤细胞凋亡，在癌基因和抑癌基因发挥效应的过程中扮演着重要角色，可以作为诊断肿瘤尤其是乳腺癌的肿瘤标志物。

2.3 IGFBPS与乳腺癌 IGFBPS是IGFS家族中重要的组成部分，通过与IGFS结合，降低IGFS水平，促使已经生成复合物的IGFS无法与其相应受体结合，从而阻断IGFS发挥生物学功能。目前，IGFBPS共有15个成员被发现，IGFBPS通过阻断IGFS受体配体结合，达到抑制肿瘤的作用。

其中，IGFBP-5不依赖于IGFS的作用机制，但是也可以促进肿瘤细胞生长增殖及抗凋亡[15]。天津医科大学附属肿瘤医院曾收集过108例原发乳腺癌组织样本进行IGFBP-5 mRNA表达分析，结果表明，在淋巴结阳性组中，IGFBP-5 mRNA较淋巴结阴性组上调3.5倍，这一结果提示IGFBP-5在促进乳腺癌细胞的转移方面可能起着重要作用[16]，乳腺癌属于激素依赖性疾病，ER阳性组IGFBP-5 mRNA的表达高于阴性组，表明IGFBP-5可能成为抗雌激素药物敏感性的指标之一。综上，IGFBP-5在乳腺癌的发生发展和转移中起到重要作用。

IGFBP-6是一种促细胞凋亡的生长因子，对IGF-2有高度亲和力，并且可以调节IGF-2的活性。有研究报道，在乳腺癌组织中，IGFBP-6蛋白的表达量低于乳腺良性病变组织的表达，且差异有统计学意义，该研究结果还证实IGFBP-6在乳腺癌中发挥负向调控及抗增殖作用，提示IGFBP-6可以作为乳腺癌患者预后的生物学标志[17]。

根据与IGF亲和力的不同，IGFBPS被分为高亲和力和低亲和力。在低亲和力的IGFBPS中最先被研究且得到证实的是IGFBP-7。IGFBP-7在人体中分布广泛，在乳腺导管及乳腺上皮细胞中均可表达，但是在乳腺癌组织中发现IGFBP-7的表达明显下降，且IGFBP-7的表达与肿瘤组织的恶性程度呈负相关[18]。在乳腺癌中，AKT/mTOR通路经常被活化，过表达IGFBP-7，能够抑制AKT/mTOR信号通路，从而起到抑制细胞分化和增殖的作用。

3 展望

尽管医学在进步，各种治疗手段也在不断更新，但是乳腺癌的发病率逐年升高且趋于年轻化不可否认，乳腺癌在未来很长时期内仍将是人类面临解决的重大临床问题。

IGF及其受体已被证实在胰腺癌等多种恶性肿瘤中明显高表达[19]，且其表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关。靶向IGF系统，很有可能成为治疗乳腺癌的策略之一。IGFBPS和IGFS可以通过自分泌等多种方式产生，与全身细胞的生长增殖活化有着密切关系[20]，并且与ER等系统之间具有复杂的调控作用。在乳腺癌患者血清或组织中，IGFBPS和IGFS的表达能够在一定程度上推断乳腺癌表型，因此，或可成为乳腺癌潜在的肿瘤分子标志物。另外，针对IGF单抗和小分子药物的应用，有望提高乳腺癌的治疗效果。综上所述，IGF家族的研究进展，将对乳腺癌的治疗起到积极作用。