抗栓治疗消化道损伤的中西医防治研究进展

蚁楷宏,谭学瑞

蚁楷宏,谭学瑞,汕头大学医学院第一附属医院临床医学研究中心 广东省汕头市 515041

0 引言

当前,我国人口老龄化问题日趋严重,心血管疾病发病率持续攀升.中国心血管健康与疾病报告显示,我国心血管疾病患者高达3.3亿人,城乡居民主要疾病死亡构成比中,心血管疾病占据首位,每5例死亡中就有2例死于心血管疾病[1].抗栓治疗是心血管疾病防治的基石,规范的抗栓治疗可减少血栓形成风险,降低心血管不良事件的发生率[2,3].然而,抗栓治疗是一柄“双刃剑”,在防止血栓形成的同时,也可能会导致消化道损伤,增加消化道出血的风险;尤其是联合应用两种或两种以上抗栓药物时,患者的出血风险会显著增加[4,5].此外,抗栓治疗所引起的消化道不良反应还会降低患者对抗栓治疗药物的依从性,从而增加心血管事件的发生风险[6].因此,对于需要长期接受抗栓治疗药物的患者,如何有效防治药物所引起的消化道损伤,最大程度地降低消化道出血及死亡风险呢?本文就抗栓治疗所致消化道损伤的中西医防治最新进展作一综述.

1 抗栓治疗致消化道损伤的机制

1.1 西医发病机制 常用的抗栓治疗药物主要包括抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷等)和抗凝药物(如华法林、利伐沙班等).阿司匹林可通过局部作用直接损伤消化道黏膜,还可通过全身作用抑制前列腺素合成从而造成消化道损伤,氯吡格雷为血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate receptor,ADP)受体拮抗剂,与阿司匹林联用时可加重已有的黏膜损伤,导致消化道溃疡形成和出血.华法林和利伐沙班不会直接引起消化道黏膜损伤,此类抗凝药物所致胃肠道出血的机制可能与其对正常止血过程的干扰有关[7].

1.1.1 阿司匹林:阿司匹林在强酸性胃腔内呈非离子化状态和亲脂性,允许它穿透胃黏液层到达上皮细胞,在上皮细胞内较高pH环境下,允许阿司匹林解离和捕获氢离子,进而在细胞内集聚直接造成局部胃黏膜上皮细胞损伤[8].此外,阿司匹林还可抑制胃黏膜环氧化酶活性,从而抑制内源性前列腺素合成,影响黏液和碳酸氢盐的合成与分泌、导致上皮细胞增殖和胃黏膜血流量的减少,使胃黏膜更容易受到损伤,且损伤后更难自愈[9].

1.1.2 ADP受体拮抗剂:新生血管生成对胃肠道黏膜损伤的修复至关重要.ADP受体拮抗剂主要通过与血小板ADP膜上的P2Y12受体结合,抑制在愈合过程中起关键作用的血小板聚集,影响各种血小板衍生的生长因子的释放,进而阻碍新生血管生成,不利于受损黏膜的修复,影响溃疡愈合[10].因此,ADP受体拮抗剂虽不直接损伤消化道黏膜,但其抗血管生成作用却能加重已有的黏膜损伤,影响如胃糜烂、非甾体类消炎药物和幽门螺杆菌感染等引起的消化道溃疡的愈合,增加此类患者消化道出血风险[11,12].

1.1.3 华法林和直接口服抗凝剂 华法林主要通过抑制肝细胞维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成,需在体内已合成凝血因子消耗完毕后才可产生抗凝作用.直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants,DOACs)主要为直接选择性Ⅱa因子抑制剂(如达比加群酯)和直接Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班).Ⅱa因子在凝血过程中具有核心作用,直接选择性Ⅱa因子抑制剂不需要结合抗凝血酶Ⅲ,特异性阻滞Ⅱa因子的活性,从而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,阻断了“凝血瀑布”的最末步骤.Ⅹa因子是外源性及内源性凝血途径的交汇点,直接Ⅹa因子抑制剂通过与Ⅹa因子的活性位点结合,阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用,抗血栓特异性强,对Ⅱa因子诱导的血小板聚集没有作用.与华法林比较,DOACs致命性出血(如颅内出血)发生率较低,但消化道出血发生率却明显高于华法林,目前其具体机制尚不清楚,可能与DOACs在胃肠道黏膜的不完全吸收有关[13].

1.2 中医发病机制 根据抗栓治疗药物致消化道损伤的相关临床表现,中医可将其归于“胃脘痛”、“痞满”等,其病位在胃,与肝、脾和肾有关.多数医家认为药毒伤胃是其主要的病因,抗栓治疗药物作为一种外来实邪,首先侵犯中焦脾胃,所以最易使人体的脾胃功能受损.然而,临床上并不是所有服用此类药物的患者都发生胃肠道损伤,其发病与否与机体的正气是否充足、脾胃功能是否健旺密切相关[14].正气存内,邪不可干;邪之所凑,其气必虚.服用抗栓药物患者多为老年人,临床证型本就多虛、多瘀.长期服用此类药品后,使中焦气血运行不畅,局部瘀血阻滞,不通则痛,加之脾胃运化不力,生化乏源,不荣则痛.脾虚失于运化水液,使痰湿内生,湿邪蕴酿日久可从热化,可引起胃脘胀闷灼热、嘈杂、食欲不振、口干口苦及舌红苔腻等胃脘湿热之证;加之久病,服药过多,脉络受损,继而出现呕血或便血等血证[15-17].

2 抗栓治疗消化道损伤的高危因素

2.1 高龄 高龄是抗栓治疗患者发生消化道损伤的一个重要危险因素.最近的一项荟萃分析结果表明,与不服用阿司匹林者相比,服用阿司匹林的老年患者的发生消化道大出血的风险明显增加[18].在老年患者中,口服抗凝药物,尤其是DOACs会增加下消化道出血的风险,其原因可能与老年人结肠血管发育不良或结肠憩室出血有关[19].目前研究表明[20],无论单药抗栓治疗还是联合用药,消化道出血的风险均会随着年龄的增长而增加,尤其是75岁以上的老年患者.

2.2 幽门螺杆菌感染 长期服用阿司匹林和幽门螺杆菌感染均是消化性溃疡的独立危险因素,两者共存时会显著增加患者消化道出血的风险[21,22].美国心脏病学会基金会、美国胃肠道疾病学会以及美国心脏协会联合发表专家共识也明确指出幽门螺杆菌感染会增加服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗患者的上消化道出血风险[4].一项队列研究发现[23],幽门螺旋杆菌感染能显著增加服用非阿司匹林抗血小板药物患者消化性溃疡出血的风险,而口服抗凝剂的幽门螺旋杆菌感染患者的消化道出血风险则无明显增加.

2.3 消化性溃疡或消化道出血病史 大量证据显示[11,22],既往有消化性溃疡或消化道出血病史的抗血小板治疗患者出现消化道损伤的危险性明显增加,是其继发上消化道出血的高危因素.阿司匹林对胃黏膜的损伤以及ADP受体拮抗剂的抗血管生成作用均能影响消化道溃疡的愈合,继而引发上消化道出血.

2.4 联合用药 研究显示[24],氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗可使患者的胃肠道出血风险增加2-3倍,联合使用抗血小板药物与抗凝药物将使患者上消化道出血的风险增加60%,其下消化道出血的风险也将增加30%[25].合用其他非甾体类消炎药、糖皮质激素或降脂药也会增加其消化道损伤的发生风险[26].此外,一些中药的有效成分具有抗凝和抗血小板活性,如丹参的丹参酮ⅡA能够显著降低华法林的血浆蛋白结合率,使血浆游离华法林浓度增加;银杏黄酮槲皮素呈浓度依赖性抑制CYP3A4和CYP2C9的活性,水飞蓟素能中度抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9酶的活性,可降低抗栓药物的代谢而增强其抗血栓作用,同时也增加其出血的潜在风险; 红花中的羟基红花黄色素A能够抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集,当归中的阿魏酸能够抑制血小板活化因子诱导的血小板聚集[27-30].因此,活血化瘀类中药红花和当归与氯吡格雷联用并不能增强氯吡格雷抗血栓形成作用,反而使凝血酶原时间和凝血酶时间显着延长,增强了氯吡格雷对出血时间的不良影响[29,30].此外,银杏制剂类中成药也可使血小板聚集减少,与华法林合用时可增加患者出血的风险[26].临床上应用中药治疗时需要注意药物与抗栓药物之间的相互作用,慎用上述药物,如需使用时应加强监测和评估出血的潜在风险.

2.5 中医证型 中医认为冠脉支架术后强化双联抗血小板引起的消化道出血的主要内因在于脾胃气虚,导致胃部膜络抵御外邪的能力下降,可产生瘀血、食滞、痰饮等病理产物[15];而抗血小板药物损伤胃黏膜还可导致血瘀中阻,气虚血瘀证与双联抗栓治疗引起的消化道损伤存在一定相关性,是消化道出血的高危因素[31].此外,临床调查发现,阿司匹林相关性消化道出血以脾胃湿热为主要证型,中医证型分布呈脾胃湿热＞胃阴不足＞肝胃不和＞胃络瘀阻＞脾胃虚寒的趋势[32].

2.6 其他因素 除了上述因素外,既往研究还提及其他一些消化道损伤的高危因素,如吸烟、酗酒、肥胖、有消化不良或胃食管返流症状、结肠憩室、糖尿病和肾功能衰竭等,这些危险因素将大大增加患者抗栓治疗过程中消化道出血的风险.

3 抗栓治疗相关消化道损伤的防治

3.1 严格掌握抗栓治疗的适应证,合理用药 抗栓治疗在降低患者心血管不良事件发生率的同时,在一定程度上会损伤消化道黏膜,增加消化道出血的风险;临床医生必须严格掌握抗栓治疗的适应证,规范用药.抗栓药物的抗血栓作用并不随剂量增加而增加,但消化道损伤风险却随剂量加大而显著增加.长期使用抗栓药物时,应将药物剂量调整至最低有效剂量,即阿司匹林75-100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d.由于华法林治疗窗窄,使用时应常规监测国际标准化比值(international normalized ratio,INR)来及时调整用药剂量,将INR维持在2.0-2.5之间.对于长期使用抗血小板药物的患者,服药1年内为消化道损伤的多发阶段,3个月时达到高峰.因此,临床医生应注意监测患者消化道损伤的发生情况,定期行粪便潜血和血常规等相关检查.此外,还应进一步筛查和识别消化道损伤的高危人群,具有高危因素的患者尽量避免联合应用两种或两种以上的抗栓药物[3,33].

3.2 根除幽门螺杆菌 幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要病因,对于既往有消化性溃疡病史且长期服用小剂量阿司匹林的幽门螺杆菌感染患者,根除幽门螺杆菌可有效预防溃疡复发,降低出血风险;对于无消化性溃疡的患者,根除幽门螺杆菌对其消化道损伤的防治效果仍存在争议[34].尽管如此,对于计划长期接受抗栓治疗的患者,进行幽门螺杆菌感染的检测和治疗仍是十分必要的[35].

3.3 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)是目前国内外指南一致推荐的预防和治疗抗血小板药物相关上消化道损伤的首选药物.DOACs利伐沙班用于预防动脉粥样硬化患者心血管事件Ⅲ期临床试验COMPASS研究的事后分析结果显示,对于不存在消化道损伤危险因素的抗凝治疗患者,常规给予PPI治疗没有益处;但是对于存在消化道损伤高危因素的患者,联用PPI可以降低消化道出血发生风险,尤其是那些已有消化道损伤的患者,PPI的保护作用更为明显[36].对于服用抗血小板药物和或抗凝药物的患者,PPI疗程应维持多长时间,目前尚无相关研究.大多学者认为,只要患者存在危险因素,PPI治疗就应该持续.在大多数情况下,许多抗栓治疗患者都将接受长期PPI治疗.临床上应注意长期使用PPI可能带来的一些不良后果,如骨折、细菌性肠道感染等[37].值得注意的是,PPI与氯吡格雷竞争性拮抗CYP2C19酶,抑制氯吡格雷抗血小板反应性,可能会潜在地降低氯吡格雷的抗血小板作用,临床上应避免使用与氯吡格雷相互作用较强的PPI,如奥美拉唑和埃索美拉唑.尽管如此,随着普拉格雷和替格瑞洛等新型抗血小板药物的推广应用,上述问题将不复存在.普拉格雷主要通过CYP3A4、CYP2B6在肝脏中代谢,较少通过CYP2C19途径,替格瑞洛为非前体药物,经肠道吸收后不需肝脏代谢,直接作用于血小板的ADP受体.因此,对于出血高危患者可考虑使用普拉格雷或者替格瑞洛联用PPI.

3.4 肠道损伤的防治 由于PPI在服用抗栓治疗药物患者中的广泛应用,胃、十二指肠溃疡出血等不良事件已得到有效控制.然而对于抗栓治疗相关性肠道损伤,尤其是下消化道出血,目前尚无有效的防治措施.目前研究表明,米索前列醇对于阿司匹林引起的小肠黏膜损伤有一定疗效[38];但其副作用也十分明显,严重腹泻和腹痛等胃肠道不良反应发生频率很高,并不适合长期服用.此外,肠道微生物群在阿司匹林和非甾体抗炎药相关肠黏膜病变发病机制中具有重要作用,调节肠道微生物群的组成,增加具有抗炎特性的益生菌比例,也可降低阿司匹林所致肠黏膜损伤的发生风险[39].

3.5 中医中药 目前中医对抗栓治疗相关消化道损伤的防治多以调理脾胃为本,再对症辅以止血、化瘀、止痛等治法.一些学者建议在西药常规治疗基础上加用温中健脾益气类中药如生姜、大枣之类可有效减轻双联抗血小板治疗所致的胃黏膜损伤[15];也有学者根据抗栓治疗患者多为气虚血瘀证型的情况,在西医常规治疗基础上,采用益气活血的中药复方,能有效缓解双联抗血小板治疗所导致的消化道不良症状,降低消化道出血并发症的发生率[40].在服用达比加群/华法林的心房颤动合并急性冠状动脉综合征患者中,联用益气活血中药的疗效更佳,其出血事件发生率和胃肠道不良反应发生率均低于未使用中药组[41].此外,研究还发现一些中医特色疗法如穴位贴敷配合穴位按摩可明显改善消化性溃疡患者的临床症状及再生黏膜功能学成熟度、保护胃肠黏膜,改善患者脾胃功能[42,43].荟萃分析显示,相对于单纯西药疗法,配合针灸治疗可有效提高消化性溃疡愈合率与幽门螺杆菌的根除率[44].因此,中医中药在抗栓治疗相关消化道损伤的防治方面具有广阔的应用前景.

4 消化道损伤后抗栓治疗的停用与重启

对于长期使用抗栓药物的患者,发生消化道损伤时是否停用抗栓治疗,应充分评估心血管获益和消化道损伤风险比,权衡利弊.对于具有心血管病高危因素而出血风险相对较低的患者,可不停用抗栓治疗,对于联合使用多种抗血小板和抗凝药物患者,可适当减少抗栓药物种类和剂量.但如果患者存在活动性出血,甚至发生严重消化道出血威胁生命时,常需停用抗栓药物直至出血情况稳定.因长期中断抗栓治疗将显著增加患者心血管不良事件的发生风险,一旦出血情况稳定后,应尽早恢复抗栓治疗.对于服用抗血小板药物致消化道出血患者重启抗栓治疗的适当时机,目前研究证据仍十分有限.大多数指南均建议患者在内镜止血后应立即恢复抗血小板治疗.欧洲胃肠内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)最新指南建议,对于以低剂量阿司匹林单药作为心血管疾病二级预防的上消化道出血患者,不应间断服用阿司匹林;如果因任何原因中断服用,最好在3-5天内重新服用阿司匹林;对于双抗血小板治疗患者,也不应停用阿司匹林,而停用的另一种抗血小板药物也应在5天内重新启用[45].对于需要长期抗凝治疗的患者,国内外指南均建议应充分评估每个患者血栓形成和再发出血的风险,以确定抗凝治疗重启的时机.内镜止血成功后,如果患者再出血的风险较低,应尽快重新使用抗凝药物.对于华法林相关性上消化道出血,如果患者存在高血栓栓塞风险,亚太地区胃肠病学协会(Asian Pacific Association of Gastroenterology,APAGE)指南推荐应用肝素进行桥接治疗并在内镜止血成功后3天内重启华法林治疗[46];ESGE指南同样推荐使用皮下低分子肝素作为桥接治疗,维生素K拮抗剂也应尽早使用,出血情况得到稳定控制后应立即恢复抗凝治疗,最好在停药7天内重启华法林治疗[45].对于DOACs相关性消化道出血,考虑该类药物半衰期短,其在体内的残余抗凝作用在停用后3天内下降到最低水平.因此,APAGE指南建议,除了肾功能下降的患者,其他患者停用后3天内应尽快重启DOACs治疗.

5 结论

综上所述,消化道损伤是抗栓治疗最常见的不良反应,近年来随着中西医结合的发展以及抗栓治疗相关消化道损伤机制研究的不断深入,相应的防治措施也在不断更新.PPI能显著降低抗栓治疗患者相关上消化道损伤及出血的发生风险,是消化道损伤防治的首选药物.中医治疗强调该病以调理脾胃为本,并充分发挥未病先防、已病防变的“治未病”特色.因此,中医中药在防治抗栓治疗消化道损伤方面也具有一定优势,但临床上应用中药治疗时应注意一些中药成分与抗栓药物之间的相互作用.抗栓治疗患者由于长期服用药物出现各种胃肠道不适症状,加之自身久病体虚、脾胃虚弱,运用中医针灸推拿、穴位贴敷等外治法可有效避免口服给药对肠胃功能的不利影响,可作为今后中西医防治消化道损伤的研究方向.当患者发生消化道出血后,抗栓治疗的停用与重启应当遵循个体化的原则,充分评估心血管获益和消化道损伤风险比,依据患者实际情况而定,权衡利弊.