从新型冠状病毒肺炎诊疗指南更新谈对新型冠状病毒肺炎的认知过程

刘 昌，刘 彤，张靖垚,2

(西安交通大学第一附属医院：1. 肝胆外科，2. SICU，陕西西安 710061)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)，简称新冠肺炎，是指2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的肺炎[1]，对世界各国均产生了巨大的影响并造成了社会和经济多方面的负担。截至2020年6月30日，国内累计报告确诊85 227例，海外累计报告确诊10 331 158例，其中以美国、巴西、南非最为严重[2]。2020年3月11日，世界卫生组织宣布新冠肺炎具有大流行特征[3]。海外的疫情态势严峻，预计确诊病例数、死亡人数以及受影响国家和地区数量还将进一步攀升。目前国内抗疫形势明朗，但多地出现境外输入病例[4]，提示在接下来逐步恢复各社会行业运作的过程中对可能出现的疫情波动要有心理准备，对境外人员回国执行严格审查等措施。为巩固我国抗击新冠肺炎疫情的成果，实现安全复工、复产，恢复社会生活正常秩序，本文通过深入解读新型冠状病毒肺炎的各版诊疗方案，进而提高读者对本次疾病的认识和自我防护意识，切勿盲目放松警惕，实现科学抗疫。

1 病原学特点

病毒全基因组序列分析后，明确其为新型冠状病毒，成为第7种目前已知感染人的冠状病毒。其基因特征与同样可引起肺炎的SARSr-CoV和MERSr-CoV有明显区别，与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上[5]。这些分析比对，为人类对追溯病毒的起源提供可能的方向，而分析高度同源性的病毒也有助于人类借鉴以往的防治经验，如新冠病毒的理化特性主要基于人们对SARSr-CoV和MERSr-CoV的研究认识[6]。除此之外，人类也可以对疾病的演化进行可能的推测，从而采取有效的预防措施。SARS-CoV-2在Vero E6和Huh-7细胞系中分离培养约需6 d[5]，掌握病毒培养技术，为后续的疫苗研发奠定了基础。

2 流行病学特点

国内疫情暴发后，根据初期局限的流行病学调查资料，发现多数病例有华南海鲜市场暴露史、部分家庭聚集性发病，初步怀疑与非法野生动物交易有关，并考虑是对可能携带病毒的野生动物的捕捉、贩卖、猎杀过程中造成人类感染，进一步造成了人际间的传播。随着确诊病例数目不断增加，显示无华南市场暴露史病例比例在增多，并出现了聚集性病例和无武汉旅行史的确诊病例[6]，这个流行病学的变化体现了其“人传人”的特性。2020年1月20日，国家卫健委发布1号公告，将2019新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，同时将其纳入检疫传染病管理[7]，采取患者隔离治疗、密切接触者医学隔离观察等甲类传染病预防控制措施，有利于迅速有效控制疫情。目前研究显示，华南海鲜市场并非最早发源地，对病毒的自然宿主以及中间宿主也有可能的猜想，如中华菊头蝠和穿山甲[8-9]。随着各国研究者对新冠肺炎病毒的溯源研究，截至2020年6月30日，多国如日本、西班牙、美国、法国、意大利等发现病毒在当地的人际传播出现的时间早于此次我国疫情[10]。但现有的证据仍难以定论，对病毒完全溯源可能需要更长的时间。寻找到病毒的来源有助于人类认识病毒的传播及演化，从而加强对疫情的控制和避免再发。

目前认为，传染源主要是新型冠状病毒肺炎患者，同时无症状感染者由于自身体质特点使得免疫系统对病毒的反应较弱，患者无明显临床症状但携带病毒并可以传染他人，故也可能成为传染源[11]。无症状感染者通常不自知，被发现的难度较大，很难及时控制和隔离，这类人群是防控工作的难点。通过临床工作的实践和实验室对病毒的深入研究，截至第六版诊疗方案发布，目前的传播途径基本明确是呼吸道飞沫和密切接触传播为主，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播可能[12]。由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒[13]，所以第七版诊疗方案里提到“应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播”。虽然还未出现明确的因粪-口途径传播而感染的病例，但是作为一种新型病毒，要保持警惕，尽早预防。疫情早期资料有限，只能判断确诊患者集中在40～60岁[14]。随着对疾病认识的不断深入，目前认为人群普遍易感，特别是免疫功能较弱的老年人及基础病患者，患病几率和患病后转为重症的概率相对较大[15-16]。

3 分子机制及病理学改变

为了对疾病的病理生理方面有更清晰的认识，指导临床救治工作，第七版特别增加“病理改变”内容。按照“大体观”、“镜下观”分别对“肺脏、脾脏及肺门淋巴结、心脏和血管、肝脏和胆囊、肾脏、脑组织、肾上腺、食管、胃和肠管等器官”进行描述。刘茜等[17]发表的尸检系统报告中表示大体观上受累最为严重而明显的器官为肺脏。第七版指南中明确指出电镜下在支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内皆找到新型冠状病毒颗粒，且免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性，RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性[13]。其他重要的脏器细胞也有不同程度的变性、坏死和炎性细胞浸润。以上是目前有限的尸检和穿刺组织病理观察结果，未来随着研究不断深入，病理进展也会不断更新。增加其他脏器、淋巴和造血系统组织的病理改变的研究，能更全面认识病毒的病理特性，并使临床上抢救多器官重症危重症有病理学的对照。

病毒需要侵入细胞才能完成感染，这个过程需要刺突糖蛋白(S蛋白)识别宿主细胞受体，进而完成病毒膜和细胞膜融合，所以掌握病毒感染和致病的机制对疫情的防治起着至关重要的作用。众多研究发现，SARS-CoV-2和SARSr-CoV的S蛋白具有相似结构，并与宿主细胞的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)相互作用，从而感染宿主的上皮细胞，且具有显著的结合亲和力[18-20]。ACE2在肺、肾、心、胰岛等组织分布丰富，在肺中主要分布在肺泡上皮细胞[21]。这个分布特点与病理改变相对应，因此SARS-CoV-2可累及多器官，出现多种临床表现。所以可借鉴与SARS有关的ACE2研究，同时为药物研究提供方向。

4 临床特点

4.1 临床表现截至第七版诊疗方案，本次新冠肺炎的潜伏期为1～14 d，多为3～7 d。但钟南山团队[22]发现，仍有个别病例的潜伏期超过14 d，特别是重度、非重度组新冠肺炎患者各有1例的潜伏期长达24 d。近期，QIN等[22]分析1 211例患者信息后发现，新冠肺炎潜伏期的估计中位时间为8.13 d，平均时间为8.62 d，且根据估计的潜伏期分布，约10%的COVID-19患者在感染后14 d才会出现症状。因此，必要时需对部分高度可疑患者延长观察时间或者多次病毒核酸检测，未来仍需借助更多数据资料和科学方法来获得更加准确的潜伏期，从而确定最佳隔离期长度，在研究疫情传播中发挥作用。

临床表现主要以发热、乏力、干咳为主，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状[12]。第七版诊疗方案增加对部分儿童及新生儿病例不典型症状的描述，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促[13]。儿童、新生儿作为特殊群体，无法对自身身体症状进行准确表述，几乎是依靠家属的观察，这是临床诊断治疗的难点，故需要更加注意临床的变化。同时提出孕产妇患者的临床过程与同龄患者接近[13]。逐步细化不同群体的临床表现，能够及早对疑似病例做进一步诊断及治疗，控制疫情的传播。

4.2 实验室检查发病早期外周血白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶乳酸脱氢酶(LDH)、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋白(CRP)和血沉升高，降钙素原正常。严重者D-二聚体升高，外周血淋巴细胞进行性减少[5,23]。随着临床工作的开展，对患者的各项指标进行分析后，增加了重型、危重型患者炎症因子升高[12]。同时，病毒核酸检测在确诊病例和疫情防控中发挥着突出的作用，自第四版起增加了咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等标本的病毒核酸检测手段。由于病毒核酸检测的过程繁多，临床工作操作的准确性不定；患者自身的病毒分布与临床症状不呈线性正相关等原因，核酸检测手段目前的假阴性率在30%～50%[24]，因此强调尽可能留取痰液，实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检[12]。随着核酸检测手段的不断升级，第七版诊疗方案“采用RT-PCR或/和NGS方法”进行核酸检测。由于新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3～5 d后阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高[13]，因此增加血清学检测，可以进一步提高确诊率，一定程度上减少了漏诊病例的数目，也对判断患者出院起到一定的帮助。

4.3 胸部影像学胸部影像学表现为早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见[6]。影像学的变化稳定，各版诊疗方案中未曾进行更改，故其在诊断方面的参考价值较高，在对待病原学检查和血清学检查呈阴性但胸部影像学上有疑似变化时，要进行持续观察和多次检测，避免发生漏诊。

5 临床分型

随着对患者诊疗工作的开展，不同患者人群的临床表现复杂多变，自第四版诊疗方案起，根据临床情况逐步开始细化临床分型。第四版分为3型：普通型、重型、危重型；第五版增加了轻型，为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现；第六版在重型条件中增加“①在高海拔(海拔超过1 000 m)地区对公式PaO2/FiO2进行校正；②肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者按重型管理”。第七版诊疗方案将在重型中分出成人和儿童两个标准，同时按照成人和儿童的区别分别增加“重型、危重型临床预警指标”。针对不同的患者群体建立越来越准确的临床分型，对患者的救治有极大的帮助。

6 鉴别诊断

新冠肺炎暴发时间正处于冬春季，也是呼吸系统传染病的高发季节。因此需与流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARS冠状病毒等其他已知病毒性肺炎进行鉴别，与肺炎支原体、衣原体肺炎及细菌性肺炎等进行鉴别。此外，还要与非感染性疾病，如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等进行鉴别[6]。随着轻症感染者的出现，第六版增加“新型冠状病毒感染轻型表现需与其他病毒引起的上呼吸道感染相鉴别”，同时强调“对疑似病例要尽可能采取包括快速抗原检测和多重PCR核酸检测等方法，对常见呼吸道病原体进行检测”[12,25]，准确鉴别出不同疾病患者，避免延误患者治疗和医疗资源不合理占用，一定程度上也减少了人群恐慌。

7 诊断标准

在各地疫情不断发展的过程中，诊断标准也在实时更新，并且有过较大的修补和改动。在第五版诊疗方案中[26]，首次将疑似病例诊断根据湖北省和湖北省以外其他省份区别对待，湖北以外其他省份将“无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条：①发热和/或呼吸道症状；②具有上述肺炎影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少”也纳入疑似病例进行排查；湖北省内的疑似病例标准也做了修改：无论有没有流行病学史，只要符合“发热和/或呼吸道症状”和“发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少”这两条临床表现，便可考虑为疑似病例。并且，专门为湖北省增加了临床诊断病例标准：疑似病例具有肺炎影像学特征者。可以看出，放宽湖北省的疑似病例诊断标准，与本次疫情前期难以判定的流行病学史有关，新增的临床诊断病例标准更是对疫情暴发暂时无法做核酸检测或核酸检测阴性者尤其重要，虽然有可能造成过度诊断，但不会遗漏患者[27]。随着疫情蔓延，各地疫情防控工作不断推进，对本次疾病的传播特性认识在不断加深。由于新冠肺炎具有人传人特征，且传染性强，早期大量的人口流动进一步扩大了传播的范围和速度。为了加强疫情防控效果，使疫情尽快得到控制，全国的筛查范围都需进一步扩大。故第六版诊疗方案中将湖北省与湖北省以外省份的区别删除，疑似病例标准统一修改为：有流行病学史者符合临床表现中2条，无明确流行病学史者符合临床表现中的3条。同时，由于病毒核酸检测在后期应用中逐渐暴露出缺陷，为避免漏诊的发生造成防控工作困难，第七版诊疗方案确诊病例的标准在原有核酸检测和测序基础上增加“血清学检测”。并且对疑似病例排除标准更加严格，疑似病例排除需满足：连续2次新型冠状病毒核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)，且发病7 d后新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG仍为阴性。抗疫工作进入了攻坚阶段，筛查的范围不断扩大，手段不断增加，将漏诊尽最大可能降到最低，才能维护好目前的抗疫成果。

8 治疗

随着诊疗方案的不断更新，新冠肺炎的诊疗措施也更加具体。方案的修订基于各地区、各方面专家在临床工作和实验研究中得到的成果。采取西医治疗和中医治疗相结合的治疗方案，并随着临床工作的开展不断总结每一项治疗的适应证和用法用量，同时对早期治疗手段进行调整，如将“糖皮质激素治疗”从“一般治疗”的其他治疗措施删除，调整到“重症、危重症治疗”中的其他治疗措施，强调“氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者酌情短期内使用糖皮质激素”。积极使用新治疗手段，如对有高炎症反应的危重患者，有条件可以考虑使用体外血液净化技术如血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等。对重型、危重型病例增加“康复者血浆治疗”，增加“肾功能衰竭和肾替代治疗”，增加“托珠单抗”用于免疫治疗等，且给出了较为具体的治疗指征，强调要积极防治并发症，及时进行器官支持治疗。强调“儿童重型、危重型病例可酌情考虑使用静脉滴注丙种球蛋白；妊娠合并重型或危重型患者应积极终止妊娠，剖腹产为首选”，将理论用于实际，在实践验证理论，使得治疗手段不断进步，改善患者的机体状态。

随着药物研究的不断深入，抗病毒治疗也从最初主要为α-干扰素雾化吸入治疗、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林治疗至第六版增加磷酸氯喹和阿比多尔2个试用药物，并在第七版对磷酸氯喹用量按体质量进行精确。虽然有效药和有效治疗方式在增加，但是仍要结合临床情况继续评估，注意上述药物的不良反应、禁忌症以及与其他药物的相互作用等问题。

中医治疗方案也随着诊疗方案的更新逐步细化，针对医学观察期的患者和确诊患者在临床治疗期的不同临床分型的不同表现都有详细的药剂使用介绍。中医药防治COVID-19诊疗方案中推荐处方多由数个经方加减化裁而来，预防处方中，玉屏风散应用最广；治疗处方中，频次最高的为麻杏石甘汤，其次为宣白承气汤、升降散[28]。中医认为本病基本病机特点为“湿、热、毒、瘀”，同时根据各地区病情特点、气候特点及患者不同体质，进行辨证论治。科学权威的中医方案为我国战胜此次重大疫情提供强有力的支持。

心理疏导也是治疗的重要组成部分。患者在患病后的心理状态对机体恢复有着一定的影响，对心理治疗的重视能够促进治疗效果。

9 解除隔离和出院标准

随着抗疫工作的进行，患者的治愈率不断上升，但少部分患者“复阳”(出院患者在出院后一段时间内再次进行病毒核酸检测出现阳性)事件出现，为目前出院患者的管理工作敲响了警钟。第六版诊疗方案将“解除隔离和出院标准”改为“出院标准和出院后注意事项”；第七版在第六版的基础上，将出院标准中核酸检测要求细化为“连续2次阴性痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测，采样时间至少间隔24 h”。同时，在出院后注意事项中建议患者要继续进行14 d的隔离管理和健康状况监测。“复阳”的可能原因众多，如检测核酸不太稳定、体内检测出病毒片段或者死病毒、患者免疫系统被病毒侵害后未完全恢复等[29]。但复阳现象的病理机制还有待论证，需要更进一步的研究。

10 小结

新型冠状病毒肺炎疫情对各国的经济和社会等方面均造成了巨大的冲击，造成的影响也将在未来较长的一段时间内持续下去。我国针对疫情积极采取措施，对缩短疫情时程起了非常大的积极作用。通过对国家出台的7个版本新冠肺炎诊疗方案的解读，可以看出根据现有的医学技术和临床经验，对本次传染病的病原体、流行病学特征、临床表现、诊断、治疗等方面的认识都在逐渐明晰。在合理借鉴以往相似疾病的治疗手段的同时，积极进行新型治疗手段的探索，不断寻找出更加合理的治疗方案，并及时进行评估与总结，保证各地的抗疫工作顺利进行。疫情还没有彻底结束，新的临床问题也会不断出现，有了医、药、生物科技等领域专家的不懈努力和国家强有力的政策支持，我们才能不断突破难关，取得最后的胜利。