肝硬化食管胃静脉曲张出血的管理治疗进展

刘丽敏 朱斌

近年来，随着肝病的发病率大大增加，肝病的疾病负担也随之增加，其中肝硬化每年造成100多万人死亡，因地理位置而异，不同地区的死亡率有明显差异[1]。一种或多种病因的长期作用下均可能导致肝硬化门静脉高压，大约50%的肝硬化患者存在食管胃静脉曲张(GOV)，肝脏疾病的严重程度与其密切相关，大约40%的Child -Pugh A 级肝硬化患者和85%Child-Pugh C级肝硬化患者存在静脉曲张，其中三分之一的患者会发生静脉曲张破裂出血，是门静脉高压症的主要并发症之一，起病急，死亡率高，且有很高的再出血风险。近年来，尽管静脉曲张破裂出血的诊断和治疗方法有了很大的进展，但死亡率仍然很高。因此，正确预防和快速、有效地处理胃食管静脉曲张出血是非常重要的[2]。目前，治疗食管静脉曲张破裂出血主要包括药物治疗、内镜治疗、介入治疗，其中内镜技术、介入技术有了很大的进展，本篇综述对肝硬化食管静脉曲张出血的预防、治疗进行总结，同时阐明不同治疗方法的适应证、优缺点、临床效果、并发症等，并提出未来可能的治疗方案。

一、药物治疗

(一)NSBBs 传统的NSBBs已经使用了30多年，代表药物有普萘洛尔、纳多洛尔，目前非选择性β受体阻滞剂仍然是预防静脉曲张破裂出血的基石，通过阻断β1受体降低心率和心输出量和阻断β2受体收缩内脏血管来降低门脉侧支血流量，从而降低门脉压。Baveno VI[3]指南推荐NSBBs主要用于肝硬化高危静脉曲张患者的一级预防，并与内镜下套扎术联合用于静脉曲张的二级预防。2018年“EASL肝硬化失代偿期治疗的临床实践指南”提出NSBBs和内镜下套扎在预防首次出血方面同样有效[4]。普萘洛尔作为一线一级预防，但并非所有的患者都能有血流动力学的应答，超过一半的对标准NSBBs非应答者对卡维地洛取得良好的血流动力学反应。Reiberger T[5]研究表明卡维地洛用于那些对心得安没有血流动力学反应的患者，其血流动力学反应良好率为72%。这与卡维地洛是同时具有内在抗α1肾上腺素能作用的NSBBs，可引起肝内血管扩张，进一步降低门静脉压有关。目前，还没有足够的数据显示内镜下套扎或卡维地洛在静脉曲张的一级预防方面哪一个更有优势，还需要更多的数据在卡维地洛被推荐用于一级或二级预防之前。与内镜治疗相比，NSBBs的优点是不仅能降低出血风险，还能够降低腹水、自发性腹膜炎(SBP)、肝肾综合征(HRS)的风险和提高总的生存率。缺点为需要终身治疗，约15%的患者有相对或绝对禁忌证，还有15%的患者会出现令人不快的副作用如呼吸困难、支气管痉挛、疲劳和活动减少，导致依从性降低。

(二)血管活性药物 作为急性静脉曲张出血内镜检查前的初始治疗，可引起内脏血管收缩，从而降低门静脉压力。所有已确诊或疑似静脉曲张破裂出血的患者应尽早开始使用血管活性药物，并应持续3～5 d[6]。许多研究表明，早期使用血管活性药物可显著降低急性出血的全因死亡率和输血需求，使内镜检查更易于诊断和治疗，并改善出血控制效果和缩短住院时间。这些药物包括血管加压素、生长抑素及其类似物(分别为特利加压素和奥曲肽与伐普肽)。血管加压素自20世纪60年代以来一直被用于上消化道出血的治疗，由于已知血管加压素的严重副作用以及其他血管活性药物的有效性，血管加压素已不再是治疗的主要手段。特利加压素是一种合成的血管加压素的类似物，经脱甘氨酰基作用后转化为有活性的血管加压素，直接激活肠系膜上的V1受体，同时其能够抑制RASS与SNS系统的收缩血管作用，改善肾脏的血流灌注，增加肝肾综合征患者的肾小球的滤过率，改善肾功能[7]。在实践中不仅用于治疗急性静脉曲张出血还可用于I型肝肾综合征的患者。生长抑素也是一种有效的内脏血管收缩剂，通过抑制胰高血糖素和其他血管活性肽和促进肾上腺素能收缩血管有效降低门静脉压力，并抑制餐后门静脉血流量和门静脉压的增加。由于其半衰期很短(1～3 min)，为了克服生长抑素半衰期短的缺点，开发了生长抑素的类似物奥曲肽、伐普肽。所以奥曲肽降低HVPG的方式与生长抑素相似。Seo YS等[8]进行了一项前瞻性、随机的、多中心临床试验，比较了特利加压素、生长抑素和奥曲肽在控制急性食管静脉曲张出血中的止血效果和安全性没有显著差异。血管活性药物的主要反应有心肌缺血、心肌梗死、肠缺血、高血压、心律失常等，这些不良反应主要与其强大的收缩血管作用有关。

(三)质子泵抑制剂(PPI) 临床上应用质子泵抑制剂，提高了静脉曲张出血的止血的成功率，降低了内镜治疗后溃疡率与早期再出血率，但是目前现有的数据不推荐使用质子泵抑制剂作为静脉曲张出血的一级预防[9]，也没有相关的指南推荐在食管胃静脉曲张破裂出血的治疗过程中常规使用PPI，但是使用PPI可以通过抑制酸和促进溃疡愈合来降低再出血率。Kang SH[10]的研究表明在预防性内镜下曲张静脉结扎术后短期使用质子泵抑制剂可以减少结扎后溃疡的大小，减少套扎术后溃疡引起的出血。

(四)他汀类药物 他汀类药物主要通过促进过度表达转录因子KLF-2改善内皮功能障碍，促进eNOS表达、磷酸化和NO生成，降低血栓形成和血管生成倾向。此外，他汀类药物使肝星状细胞失活，改善肝纤维化。这些作用能够降低HVPG，改善肝硬化患者的肝微循环和肝细胞灌注[11]。在一项RCT中，在标准治疗中添加辛伐他汀在预防静脉曲张再出血方面并没有改善，但提高了生存率，主要是通过减少因出血和感染而死亡的人数[12]。最近一个荟萃分析(7项RCT和1项队列研究)证明了他汀类药物的有效性，可以减少门静脉高压和静脉曲张出血[13]。目前，他汀类药物在肝硬化及相关并发症的治疗是一个有前景的药物，可能改善肝硬化预后，但这些治疗效果仍需更多的RCT实验证明。

二、内镜治疗

近年来内镜治疗发展迅速，在预防首次静脉曲张破裂出血、治疗急性静脉曲张破裂出血以及预防静脉曲张破裂再出血三个方面都起着重要的作用。目前主要的治疗方法有内镜下曲张静脉套扎术( endoscopic variceal ligation，EVL)、内镜下硬化剂治疗( endoscopic injection sclerotherapy，EIS)、内镜下组织胶注射等。

(一)内镜下曲张静脉套扎术( endoscopic variceal ligation，EVL) 自1986年以来，EVL一直被用于治疗静脉曲张出血, 目前EVL主要用于食管静脉曲张的治疗，通过内镜引导下利用弹性橡胶圈结扎曲张静脉的根部，立即阻断曲张静脉的血流，致其发生缺血坏死、血栓形成，逐步闭塞血管，并增加曲张静脉周围的纤维组织覆盖，进而预防和治疗曲张静脉出血。EVL主要推荐用于对NSBBs受体阻滞剂不耐受或有禁忌证的中/大静脉曲张患者的初级预防、急性食管静脉曲张破裂出血的内镜治疗、联合NSBBs减少食管静脉曲张再出血[14]。总体数据表明，在初级预防方面，EVL与NSBBs一样有效，与NSBBs相比系统性副作用少，但是EVL并不能降低门静脉压力，所以静脉曲张存在复发的可能性。目前，EVL是治疗食管静脉曲张出血的首选的内镜方法，多项随机对照试验证明，EVL具有更好的止血效果与硬化治疗相比，较低的副作用(溃疡、食管狭窄)、早期再出血率、早期死亡率。Onofrio FQ[15]的系统评价纳入36个RCT试验，共3 593例患者，证实与硬化治疗相比，结扎与出血控制的显著改善有关(RR=1.08；95%CI:1.02～1.15)。目前国内外一致认为联合应用EVL和NSBBs已被推荐为预防静脉曲张再出血的标准疗法。然而，联合治疗在预防首次出血中的作用尚未确定，有研究比较了在预防首次静脉曲张出血的效果，联合治疗没有明显的益处[16]。

(二)内镜下硬化剂治疗( endoscopic injection sclerotherapy，EIS) 自20世纪70年代中期以来，EIS逐渐广泛应用于EVB的治疗，通过向静脉曲张腔内或静脉曲张旁注射硬化剂，造成血管内皮受损、血栓形成、纤维组织增生，导致静脉曲张硬化和消退。EIS技术简单，止血率高，在EVL出现之前，是治疗急性食管静脉曲张破裂出血的一线治疗。然而，目前EIS不再被视为标准治疗[17]，因为它比EVL有更高的治疗失败率和更多的并发症，如肺栓塞、肾功能衰竭、食管溃疡、狭窄、穿孔和静脉曲张再出血等。有文献提及，曲张静脉直径大于2 cm时，行EVL后发生大出血的可能性大，EIS仍可用于食管静脉曲张破裂出血(EVB)[18]。

(三)内镜下组织胶注射( endoscopic histoacryl injection，EHI) 内镜下向曲张静脉内注射组织黏合剂，其与血液中的羟基离子接触时，会迅速发生聚合反应，堵塞静脉曲张的管腔，导致静脉曲张出血止血[19]。内镜下注射组织胶通常用于急性胃静脉曲张出血和防止再次出血。氰基丙烯酸酯注射液是全球公认的组织黏合剂。在急性胃静脉曲张出血的治疗上，氰基丙烯酸酯注射液被证明比结扎和硬化疗法更有效和安全。一项meta分析在实现止血和防止胃静脉曲张再出血复发方面，GVO可能优于GVL，但在死亡率和并发症方面没有优势[20]。氰基丙烯酸酯注射也有一定的风险和潜在的并发症，可能发生肺栓塞、急性肾损伤、脾脏或门静脉血栓形成等。

(四)超声引导下的内镜治疗(Endoscopic Ultrasonography (EUS)-Guided Angiotherapy) 相比于普通内镜，超声引导下的内镜还能够提供胃肠道壁主要动脉和静脉血管的实时、高质量图像，即使在出血活跃的情况下，EUS的可视化也不会受到损害，因此对胃静脉曲张出血有更高的检测率，同时能够评估闭塞后血流的消失。近年来，超声(EUS)引导的注胶和插入弹簧圈成为了一种新的治疗方法，为治疗胃静脉曲张出血提供了一种更安全、更有效的选择[21]。因为植入的弹簧圈可作为支架将胶水固定在静脉曲张内，降低胶水栓塞的风险。最近的一项纳入28项研究，3 467例患者的关于胃静脉曲张在EUS引导下的注胶与常规内镜下注胶荟萃分析，显示总的有效率(94 % vs 91 %,P=0.4 )，早期的再出血率( 7 % vs 5 % ,P= 0.7)，晚期的再出血率(12 % vs 17 %,P= 0.1)差异不显著，EUS引导下的治疗在闭塞方面有优势(84 vs 63%，P=0.02)，复发率(9% vs18%，P=0.06)几乎达到优势。亚组分析显示，胃静脉曲张复发率、延迟再出血率在弹簧圈联合组织胶治疗组最低[22]。目前弹簧圈的局限性包括在静脉曲张腔内部署多个弹簧圈的相对技术难度，以及需要使用多个弹簧圈来去除静脉曲张的费用，同时也需要更多的研究证明联合治疗的效果。

(五)自膨式覆膜食管金属支架(self-expandable esophageal metallic stent，SEMS) SEMS主要应用于难治性食管静脉曲张出血(VB),可作为TIPS或肝移植前的一种桥梁治疗[23]。对于难治性VB，球囊填塞可有效控制90%以上的食管静脉曲张破裂出血，大多数专家只推荐球囊填塞治疗24至48 h，而放气后再出血率≥50%。SEMS可以保留2周，对于部分肝功能衰竭的TIPS禁忌证的患者赢得治疗时间，可作为食管球囊填塞术治疗难治性急性食管静脉曲张破裂出血的有效替代物[24]。最近的荟萃分析纳入13项研究共134例难治性食管静脉曲张出血的患者，95%的患者成功放置了SEMS，96%的患者在24 h内止血，18%的患者未能控制出血，不到40%的患者在30 d后死亡，只有12%死于复发性出血。主要不良反应包括48 h后再出血、溃疡、取出后再出血(16%)和支架移位(28%)[25]，此外，有相当比例的患者获得了TIPS。总的来说，不受控制的VB患者中应考虑SEMS，但在急性静脉曲张破裂出血过程中，应如何早期放置SEMS，以便在出现更严重的肝功能不全之前更好地控制出血和预防再出血，尚待评估。

三、介入治疗

(一)经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS是一种在肝静脉和门静脉之间建立直接通路的方法，通过置入支架来降低门静脉高压。近30年来，TIPS已广泛应用于静脉曲张出血的治疗。荟萃分析显示，与内镜治疗相比，TIPS显著减少了静脉曲张再出血[26]。然而，TIPS与肝性脑病的发病率显著升高相关，两种治疗方法的总的存活率相似。因此，TIPS不被认为是预防静脉曲张再出血的一线疗法。目前TIPS主要作为一种抢救治疗，用于经传统的内镜或(和)药物治疗后仍不能控制的难治性出血[27]，同时对于高风险患者，早期行TIPS有助于降低治疗失败率和死亡率。在一项国际多中心观察研究中(来自34个中心的671例患者)研究结果表明早期TIPS与药物治疗联合内镜治疗相比，一年死亡率(22% vs 47%，P=0.002)、治疗失败和再出血(92% vs 74%，P=0.017)显著降低[28]。TIPS的并发症包括肝性脑病、心力衰竭和支架再狭窄，聚四氟乙烯覆膜支架应用改善了分流道的通畅性。

(二)球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术( balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO) 在过去的20年里，BRTO已成为亚洲治疗胃静脉曲张的常见做法。BRTO是经股静脉或颈静脉穿刺到达脾-肾或胃-肾分流道，在分流道上加压充盈球囊，阻断分流道远端血流后逆行造影，评估曲张静脉的解剖位置、大小、栓塞剂的用量，再从球囊前端的导管里注射硬化剂或栓塞剂，球囊持续充盈4～20 h之间,使曲张的静脉闭塞，从而达到止血或预防出血的目的[29]。BRTO只能用于存在脾-肾或胃-肾分流道的胃底静脉曲张患者，然而大约15%的胃静脉曲张患者不存在分流道，这些患者无法应用BRTO[2]。同时静脉曲张的闭塞及分流道的闭塞将先前分流的血液重新引流回肝脏，具有增加门静脉血流的潜力，有益于肝脏储备的改善，可用于肝功能受损和肝性脑病患者。最近的一个纳入24项研究超过1 000例患者的荟萃分析显示，BRTO的技术成功率为96.4%，临床成功率为97.3%。在监测BRTO后长期预后的研究中，1年生存率为83.1%到100%，3年生存率为75%到100%，5年生存率为39%到85%，7年生存率为45.8%到75%，肝性脑病的症状有明显的减轻或改善，证明BRTO治疗胃静脉曲张有效[30]。尽管有令人印象深刻的技术和临床成功率，但BRTO术后门静脉压升高可导致食管静脉曲张加重，腹水增多。此外，BRTO手术的并发症之一是球囊破裂，硬化剂系统性播散可导致灾难性后果，如肾功能不全或肺栓塞。为了减少球囊留置与硬化剂有关的并发症，使用血管塞或栓塞线圈的mBRTO作为新的技术被开发出来，mBRTO包括PARTO和CARTO。PARTO利用血管塞代替留置球囊进行分流道闭塞，使用明胶海绵代替传统的硬化剂[31]。多项临床研究证明了PARTO在技术上与临床上的获得了成功。血管塞进行分流闭塞的一个重要缺点是受血管塞的尺寸限制，CARTO使用紧密包裹的线圈代替血管塞。Yamamoto A[32]的一项纳入36例患者研究表明CARTO技术成功率100%，无患者出现线圈迁移或肺栓塞等严重并发症，随访期间GV复发率为2.8%(平均随访207 d)。与传统的球囊闭塞术相比，改良手术的数据有限，需要使用前瞻性随机对照试验和更长的随访时间进行进一步调查，以获得全面的数据，并确定临床疗效、技术成功率和不良事件。

从介入放射的角度来看，治疗胃静脉曲张的主要工具是TIPS和BRTO。BRTO的优势在于它不会分流肝脏门静脉血流量，不增加肝性脑病的发病率，对于难治性胃静脉曲张出血患者，BRTO的疗效与TIPS相当，当内窥镜和药物治疗失败，且患者不是TIPS的最佳候选者时，BRTO可作为存在自发性分流道的难治性出血的胃静脉曲张的抢救性治疗。

四、外科手术治疗

外科手术治疗主要包括分流术与断流术，通过降低门静脉压力或阻断曲张静脉血流控制出血。目前已不再作为EVB的首选治疗方案随着内镜、介入技术的快速发展，主要用于经药物联合内镜治疗失败的Child-Pugh A、B级患者，有可能通过手术挽救生命[33]。

五、总结

食管胃静脉曲张出血是是一种潜在的危及生命的门静脉高压的严重并发症，同时复发出血率高，治疗的主要目标不仅限于预防出血(这不是最常见的事件)，还必须注重预防肝硬化失代偿(腹水、静脉曲张出血、肝性脑病)。所以对于肝硬化静脉曲张的病人的预防首次出血、急性出血的控制、防止再次出血的管理治疗是复杂的。现今，非选择性β受体阻滞剂仍然是治疗的基石，主要用于高风险的曲张静脉的初级预防以及联合内镜下套扎作为二级预防。对于急性静脉曲张出血主要的治疗方案仍然是血管活性药物联合内镜治疗，同时预防性应用抗生素。在内镜下止血失败的情况下，TIPS和BRTO等介入学干预被认为是抢救治疗的良好选择。新的内镜治疗方法，包括SEMS和EUS引导下的内镜治疗(特别是超声引导下的弹簧圈联合组织胶)，可能会在未来的研究中找到它们在静脉曲张出血治疗中的位置。在未来，肝硬化食管胃静脉曲张治疗方法的改进是值得期待的。