肠易激综合征患者继发眩晕、心悸、乏力1例原因分析

张 煌 郑重践 福建省厦门市中医院 361009

中药临床药师通过对1例肠易激综合征患者病例及其中西药治疗过程的剖析,综合分析了患者在住院期间出现眩晕、心悸、乏力等症状的原因。发现患者上述不良反应的发生与其服用代煎中药中麻黄、黑顺片、细辛三药的使用不当密切相关。

1 病例资料

患者女，55岁，以“反复中上腹痛、腹泻1个月余”为主诉，门诊拟“肠易激综合征”于2019年3月24日收住入院。中医诊断:泄泻—寒热错杂证，西医诊断:(1)肠易激综合征，(2)急性上呼吸道感染，(3)亚临床甲亢。入院后主要予“注射用艾司奥美拉唑钠”抑酸护胃，“磷酸铝凝胶”保护胃黏膜，“酪酸梭菌肠球菌三联活菌片”调节肠道菌群，“美敏伪麻溶液”缓解感冒症状，“复方氨基酸注射液(15-HBC)”营养支持，“匹维溴铵片”解痉止痛，“琥珀酸美托洛尔缓释片”控制心率，代煎中药“乌梅丸化裁”温阳止泻、解表散寒。

患者神志清楚，形体消瘦，平素饮食无规律，性情急躁，多思虑，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸，腹部喜温喜按，喜热饮食，稍食性温之品则牙龈疼痛烦躁不安，口干口苦，腰酸，肢冷畏寒，纳呆，偶有失眠，平素大便稀溏，完谷不化，日行1～2次，小便色黄，量少。20余年前患有“甲状腺功能亢进症”，经治疗后恢复，已停药多年。长期规律口服“琥珀酸美托洛尔缓释片”，无食物、药物过敏史，无烟酒嗜好，否认药物依赖，毒性及放射性物质接触史。1个月余前无明显诱因出现腹泻，大便稀溏，量少，偶有黏液，6～7次/d，伴便前中上腹阵发性闷痛不适，便后疼痛可缓解，无便血，无里急后重，自行服“喇叭丸”“行军散”(具体用量不详)大便质好转，可成形，但便次仍5～6次/d，为求进一步系统诊疗，门诊拟“肠易激综合征”收住院。患者自发病以来，无恶寒发热，无反酸烧心，无尿频尿急尿痛，近期体重无明显下降。

患者舌色红、晦暗，舌质胖嫩，苔黄厚，舌下脉络无迂曲，伸舌灵活，舌体正常，脉象沉、细、数。皮肤黏膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。双侧甲状腺未见肿大。双肺呼吸运动正常，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部视诊外形正常，未见胃肠型及异常蠕动波，腹壁静脉无曲张。触诊腹肌软，脐周轻压痛，无反跳痛，未扪及包块。墨菲征阴性，麦氏点无压痛，各输尿管压痛点无压痛。肝区无叩击痛，双肾区无叩击痛，肠鸣音6次/min。

患者甲功六项检查提示其促甲状腺激素(TSH)0.23μIU/ml低于正常值，三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)检查正常，血常规、尿常规、粪便培养、生化全套检查均未见异常，电子肠镜未见明显异常，心电图检查提示窦性心律、左心室高电压、逆钟向转位。心脏、甲状腺彩超提示心内结构未见明显异常，左室整体收缩功能正常，左室舒张功能减退，甲状腺左侧叶结节，双侧颈部未见明显肿大淋巴结。入院时检查心率80次/min左右，血压110/65mmHg(1mmHg=0.133kPa)左右。

2019年3月26日患者首次服用代煎中药“乌梅丸化裁1”(乌梅5g、细辛6g、黑顺片25g、党参50g、黄芩6g、炮姜15g、桂枝10g、当归10g、黄连3g、麸炒苍术10g、麻黄6g、黄柏10g)15min后，出现明显眩晕、心悸、冒冷汗、乏力等症状，临床密切观察，但未做特殊处理，继续服药。2019年3月27—28日上述症状仍持续不减，且于晨起和傍晚时加重。2019年3月29日患者自述夜晚受凉，感冒症状加剧，中药改“乌梅丸化裁2”(乌梅5g、黑顺片9g、细辛3g、炮姜10g、桂枝10g、当归10g、黄连3g、黄柏10g、黄芪15g、仙鹤草30g、炙甘草5g、炒僵蚕10g、荆芥5g、防风6g、白前10g、前胡10g)，西药无变动。2019年3月29—31日患者服用“乌梅丸化裁2”期间，眩晕、心悸、乏力、冒冷汗症状发作频率，程度明显减轻。2019年4月1日患者感冒症状有所好转，中药改用“乌梅丸化裁3”(乌梅5g、黑顺片9g、细辛3g、炮姜10g、桂枝10g、当归10g、黄连3g、黄柏10g、黄芪15g、仙鹤草30g、炙甘草5g、防风6g)，西药无变动，至2019年4月3日患者眩晕、心悸、乏力、冒冷汗症状已不明显，腹痛、腹泻较入院明显减轻，于次日出院。

2 讨论

患者2019年3月25日—4月3日住院期间使用的西药有磷酸铝凝胶、酪酸梭菌肠球菌三联活菌片、复方氨基酸注射液(15-HBC)、美敏伪麻溶液、琥珀酸美托洛尔缓释片、注射用艾司奥美拉唑钠。其中琥珀酸美托洛尔缓释片、美敏伪麻溶液、注射用艾司奥美拉唑钠说明书提示有可能引起头痛、眩晕、心悸、出汗等不良反应，但琥珀酸美托洛尔缓释片为患者住院前就长期使用的药物，其余西药在患者住院期间其药品种类及剂量均未做调整，患者眩晕、心悸、冒冷汗、乏力症状的出现和缓解与西药的使用没有时间相关性，西药的使用造成患者出现上述不良反应的可能性较小。

患者首次服用“乌梅丸化裁1”15min后就出现眩晕、心悸、冒冷汗症状，其症状的发生时间、程度与服用中药有较强的时间相关性，故考虑“乌梅丸化裁1”诱发患者眩晕、心慌、多汗、乏力的可能性较大。中医讲究整体观念和辨证论治，中药的毒副作用是随着机体状态或疾病状态而发生变化的，如果患者的选方用药不符合其中医证型则容易引起不良反应。故从中医辨证角度看患者以“反复中上腹痛、腹泻1个月余”为主诉入院，属中医“泄泻”范畴。患者平素饮食无规律，纳呆，大便稀溏，形体消瘦，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸、失眠，舌胖嫩，脉细数属中医心脾气虚证表现，患者腹部喜温喜按，喜热饮食、腰酸，肢冷畏寒等一系列虚寒表现则属中医阳虚证，患者平时易上火，稍食性温之品则牙龈疼痛，烦躁不安，口干口苦，小便色黄，量少，苔黄，脉数则属实热证表现，由此可见患者的中医证型较为复杂既有虚又有实，既有寒又有热，故本病中医辨证为“寒热虚实错杂”之“泄泻”。而《伤寒论》中记载 “蛔厥者，乌梅丸主之。又主久痢”，《伤寒来苏集》中记载“久痢则虚，调其寒热，扶其正气，酸以收之，其利自止”，可见久泄久痢，多呈脾胃虚寒，滑肠失禁，气血不足而湿热积滞未去之寒热虚实错杂证，乌梅丸集寒热、清补、收涩于一方[1]，用于该患者“寒热虚实错杂”之“泄泻”，总体来看药证相符，因此可以基本排除由于辨证不准确造成不良反应的可能性。

3月29日起患者停用“乌梅丸化裁1”，先后使用“乌梅丸化裁2”和“乌梅丸化裁3”后，相应的不良反应症状明显减轻。分析上述三个处方的用药和剂量发现“乌梅丸化裁2”与“乌梅丸化裁3”处方相似。而与“乌梅丸化裁1”相较，“乌梅丸化裁2”和“乌梅丸化裁3”处方都有一个显著的区别就是，不仅都去除了麻黄，而且黑顺片和细辛的用量都明显减少(黑顺片剂量从25g减至9g，细辛剂量由6g减至3g)。麻黄、黑顺片、细辛药性峻猛，其毒副作用的发生在临床上较为常见，文献也多有报道。由此推测患者相应不良反应的发生与麻黄、黑顺片、细辛三药的使用密切相关。

黑顺片为附子的常用炮制品之一，中国药典规定附子应先煎、久煎，附子剧毒的原因是其含有毒性成分乌头碱，乌头碱性质不稳定，遇水、加热易被水解成相应的单酯型乌头碱，其毒性为乌头碱的1/200～1/500，继续水解得到乌头原碱，毒性为乌头碱的1/2 000～1/4 000[2]。先煎、久煎就可以使乌头碱水解得更加充分，从而降低毒性。有报道对附子煎煮情况有详细记载的附子中毒案例195例中就有92.82%的患者附子未先煎或久煎[3]。由此可见正确的煎煮时间对附子减毒是很重要的，而该患者使用处方中黑顺片并未标注先煎或久煎。从用量上看中国药典规定其用量为3～15g，通常认为其中毒剂量为30～60g，“乌梅丸化裁1”中黑顺片用量为25g，超过药典剂量，且接近中毒剂量。有文献指出对从未服过附子的初诊患者，宜从小量开始逐渐加量至显效为度，可尽量避免毒副作用发生[4]，而该患者首剂用量就偏大，未按逐渐加量的使用原则，更易出现相应不良反应。从不良反应发生时间上看，有报道在使用附子的113例病例中[3]，有 50.44%的患者在30 min内出现药物不良反应，其中10例患者自用药后10min内出现不良反应症状，这与该患者服药后15min后出现不良反应的时间相吻合。从症状上看，附子的毒副作用在神经系统上以四肢发麻、口舌发麻、抽搐、烦躁、眩晕表现为主，心血管系统以心律失常、心悸、血压下降、血压升高、心慌等表现为主，全身性损害还可表现出乏力，而患者眩晕、心悸、乏力的症状都属于附子的常见不良反应。由此可见，患者不良反应的发生可能与黑顺片使用不当有关。

细辛具有一定的毒性，古代相传细辛用量不可过钱(约3.3g)，中国药典规定细辛的用量为1～3g，而本案例中的“乌梅丸化裁1”细辛用量达到6g，属超剂量使用。目前虽有文献报道，根据一些临床经验[5]，细辛用量可达15～40g，临床有些患者服用12～15g达1个月也未见任何副作用。但前提是采用普通煎煮方法，因为细辛的主要毒性成分为挥发油，可导致眩晕、心悸、头痛、出汗、烦躁、呕吐、口渴、面红、呼吸急促等，患者眩晕、心悸、出汗的表现也属于细辛的常见不良反应，目前国内使用的中药代煎机多采用密闭煎煮法，该患者服用的代煎中药同样为代煎机中密闭煎煮而成，其中的挥发油含量很可能较普通煎煮方法高出很多，在一定程度上也导致了代煎中药相应毒性的进一步增加。

中国药典规定麻黄口服常用量为1.5～6g，“乌梅丸化裁1”中麻黄用量为6g，达到药典规定的最大剂量。麻黄的不良反应[5]主要表现为头痛、眩晕、心悸、耳鸣、出汗、面红、恶心呕吐、烦躁、血压升高、视物不清等，与患者的不良反应如头痛、眩晕、心悸、出汗等症状相似。麻黄碱、伪麻黄碱、麻黄挥发油既是麻黄的毒性成分也是其有效成分，麻黄碱、伪麻黄碱与麻黄挥发油一样都具有挥发性，普通煎煮过程中有一部分会随水蒸气蒸出，而在本案例中代煎中药在密闭容器中煎煮，药液中麻黄碱、伪麻黄碱、麻黄挥发油含量很可能较普通煎煮方法高很多，这也是引起代煎中药“乌梅丸化裁1”毒性较大的一个重要因素。此外在服用“乌梅丸化裁1”的同时该患者还使用美敏伪麻溶液，该药的主要成分之一即盐酸伪麻黄碱，与麻黄同用可导致伪麻黄碱用量进一步增加，增大相应不良反应的发生率。

综上所述，无论是从时间相关性来看还是从症状表现来看，患者不良反应的发生与其服用代煎中药中麻黄、黑顺片、细辛三药的使用不当密切相关。麻黄、黑顺片、细辛三药的不良反应均与患者的症状表现均有一定相似性，中药具有多成分、弱效应、协调整合的作用特点，体现在作用机制层面即通过多靶点、多通路、多途径共同发挥药理作用[6]，目前虽未见麻黄、黑顺片、细辛三药联合使用在不良反应上协同作用的相关研究，但仍不排除存在协同作用而增大不良反应的可能性。

本案例也反映了中药煎煮方法的重要性，中药的煎煮方法对药物毒性有很大的影响，本案例在中药的煎煮方法上可以进一步优化，首先应避免采用密闭容器煎煮，以减少药液中挥发油含量，降低麻黄、细辛的毒性，其次黑顺片可通过先煎或久煎的方法，延长煎煮时间，提高乌头碱的水解率以降低毒性。

此外，配伍是中药的一大优势，合理的配伍可以起到很好的减毒增效作用，因此本案例的中药处方还可以考虑在配伍上做一些优化，如在处方中适当配伍甘草、干姜、绿豆等以降低麻黄、附子、细辛的毒性。

该患者临床诊断为亚临床甲亢，亚临床甲亢[7]主要诊断标准为TSH低于正常值，T3、T4正常，从检查结果看，该患者符合亚临床甲亢诊断标准。亚临床甲亢原本就容易引起眩晕、心慌、心悸、多汗、乏力，虽服用中药前没有相应症状，但此类患者在治疗过程中若再使用类似麻黄、附子、细辛等同样可以引起上述症状的中药，则可能较常人更容易诱发相应不良反应，因此对此类患者在药物的选择上应尽量避免有类似副作用的药物。假如因病情需要必须使用，则需要注意药物的用量不宜过大，起始剂量应小，用药过程中临床密切观察一旦发现不良反应，及时采取停药或改变药物品种、剂量等必要措施，以降低用药风险。