高级别宫颈鳞状上皮内病变术后切缘阳性的处理

孙礼 卢云 苗丽娟 刘青 毛宝宏 武美丽 姚婷婷 王晓霞

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050

宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）是宫颈上皮癌前病变，高级别鳞状上皮内病变（HSIL）有进展为宫颈癌风险。欧洲宫颈癌筛查质量保证指南和美国阴道镜检查和宫颈病理学会指南［1-2］建议，对于经组织学确诊宫颈HSIL（CIN3 及CIN2 且p16 染色阳性者）患者行手术治疗，防止病情进展。目前HSIL 手术治疗方法主要包括宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）和子宫切除术等。LEEP 由于具有操作简便、创伤小以及手术并发症少、无须住院等优点，近年来广泛应用于HSIL 治疗中。然而LEEP 手术后切缘阳性、病灶残留以及复发问题在临床工作中较为常见。据文献报道，约23%的患者手术切除边缘呈阳性［3］，7%~85%的切缘阳性患者后续随访中出现残留病变、复发或侵袭性病变［4］，HSIL 患者治疗 1 年后，切缘阳性患者较切缘阴性患者病变持续/复发的风险升高10 倍［5］。因此，减少切缘阳性的发生，可有效降低术后病变残留或复发的风险。同时对于提高微创手术技巧、保护妇女生育能力和宫颈病变的规范化管理具有重要意义。本文对HSIL 手术治疗后切缘阳性的危险因素、转归、处理方法做一综述，以期为临床治疗及术后管理提供科学依据。

1 宫颈锥切术后切缘阳性危险因素

研究显示5%~30%的HSIL 患者在宫颈锥切术后随访中出现了残留病变或复发［6-8］。切缘呈阳性与CIN残留病变或复发密切相关。

1.1 患者年龄、绝经状态 Murat 等［9］对 315 例 HSIL患者LEEP 术后病例资料进行统计分析发现，绝经后患者手术切缘阳性比例（46.7%）明显高于绝经前患者（27%），差异具有统计学意义。而另一文献中以471 例接受CKC 或LEEP 手术患者为研究对象，结果显示宫颈锥切术后切缘阳性与患者年龄及是否绝经无明显相关性［10］。因此，HSIL 治疗后切缘阳性与患者年龄及绝经状态是否相关，尚无统一结论，仍需大样本研究论证。但研究表明，绝经后患者雌激素水平下降，宫颈管柱状上皮内移，阴道镜下无法全面观察转换区，不利于手术医生对病灶的评估，可能导致绝经后女性切缘阳性及病灶残留发生率增加。同时，绝经后宫颈阴道部萎缩，解剖结构不清晰，无法达到标准的切除深度，增加了术后切缘阳性发生风险。因此，对于年龄较大HSIL患者，尤其是绝经后患者，更应注意手术范围及深度，绝经后宫颈管内CIN 病变几率较绝经前明显增加，建议LEEP 手术前评估颈管情况，避免病变的漏诊，有助于医生评估手术范围，以减少切缘阳性发生。

1.2 术前HPV 感染 宫颈癌发展最重要的决定因素是人乳头状瘤病毒（HPV）感染，特别是16 和18 亚型，可导致约70%的宫颈癌及50%的癌前病变［11］。文献报道，术前HPV 阳性与锥切术后切缘阳性密切相关，与HPV 阴性组比较，低危型或高危型HPV 阳性均增加锥切术后切缘阳性的风险［10］。但是，马全富等［12］以 174例因LEEP 术后病检HSIL 行全子宫切除术后患者为研究对象，随访36~75 个月，发现术前HPV 检测阳性与术后病灶残留之间无相关性。目前术前HPV 阳性与术后切缘阳性、病灶残留等的关系尚无定论，需进一步考证。研究表明，锥切术中行HPV 检测与6 个月的HPV 检测具有相同的预后价值，可以比常规方法更早地确定治疗失败。术中测试的高阴性预测值的患者可避免过多随访，从而优化资源，降低患者的焦虑水平［13］。且根据目前随访策略，锥切术后HPV 持续阳性是预测CIN 残留或复发的重要依据。

1.3 吸烟 Liss 等［14］研究发现吸烟者术后切缘阳性发生率更高（OR=2.01；95%CI=1.12~3.6；P<0.01），主动或被动吸烟是锥切术后复发的独立危险因素［15］。另有文献报道，HSIL 锥切术后吸烟组与不吸烟组术后残留或复发率组间差异无统计学意义［16］。研究表明，吸烟会损害女性接触HPV 后产生的抗体反应，抗体降低会增加女性感染HPV 的风险，而宫颈局部免疫力的下降有利于HPV 的持续感染，导致CIN 的进展［17］。因此，虽然吸烟对宫颈病变的残留或复发的影响尚不明确，但是仍建议锥切治疗后戒烟，对于被动吸烟者，建议其家属戒烟。

1.4 术前活检病变的严重程度及圆锥标本中涉及的象限数 聂小毳等［10］研究发现宫颈高级别病变是CIN锥切术后切缘阳性的危险因素，这与Igor Aluloski 等［18］的研究结果（术前活检病变的严重程度是宫颈病变患者手术切缘阳性的独立预测因素）相一致。同时，文献报道，3 个以上象限存在HSIL，手术切缘阳性的风险是2 个或2 个以上象限的患者的2.71 倍。从而得出：圆锥标本中涉及的象限数是与边缘状态阳性相关的独立危险因素［9］。这提示我们应注意术前活检病变的严重程度及病灶范围、数量，病灶范围较大者发生术后切缘阳性风险升高。

1.5 锥体深度 文献报道，椎体深度（切除标本的长度，从最远端/外界至最近端/内界）是切缘阳性的另一重要危险因素［9，18，19］，Beyer 等［20］对 517 例 HSIL 患者进行回顾性分析发现，被切除椎体边缘的组织学状态与被切除椎体的深度明显相关，并建议切除深度≥20mm，以达到组织学阴性边缘。Klieamn 等［21］发现，锥切术后阳性与阴性的椎体标本的平均深度分别为17.1mm 和 22.4mm。此外，Papoutsis 等［22］的研究分析建议获得清晰的手术切缘的最佳椎体深度为10mm，而Milinovic 等［23］的研究表明，为获得阴性宫颈内缘，建议未产妇女的椎体深度为15mm，多产妇女的椎体深度为18mm。

目前，对于HSIL 患者进行锥切治疗的最佳椎体深度没有统一的界定。圆锥标本的深度通常是根据患者年龄、转化区类型来评估。2016 年英国国家子宫颈筛查卫生服务项目（NHSCSP）建议，锥切宽度应达7mm，最好整块切除病变组织。国内建议切除的范围应包括：全部子宫颈转化区，一定的子宫颈管及间质，根据转化区的类型选择相应的手术类型，1 型切除：7~10mm，2 型切除：10~15mm，3 型切除：15~25mm。为尽量完整切除病灶、减少切缘阳性的发生，增加切除椎体深度似乎是可行的方法，然而，值得注意的是，更深的椎体标本与更大风险的颈椎管狭窄、术中出血和随后的产科并发症（宫颈机能不全、早产、胎膜早破）相关［24］。有研究提出，锥切深度的增加与早产风险显著增加相关，估计每多切除1mm 组织，早产风险增加6%［25］。同时，文献报道，LEEP 手术后6 个月宫颈再生长度受切除椎体长度增加的影响，但不受年龄和手术方法的影响。因此，在获得同等临床疗效的前提下，尽量控制椎体尺寸是至关重要的，较小的椎体切除更利于宫颈再生，减少未来潜在的产科并发症［26］。

近年来，CIN 发病趋于年轻化，HSIL 的治疗与患者生育要求密切相关，因此，锥切深度的选择应该权衡手术边缘和/或残留的可能性、手术并发症的潜在风险和患者的生育要求之间的关系。对于年轻女性，应在尽量切除病灶的同时减少锥切深度及体积，以降低产科并发症的发生。对于HSIL 患者，应尽可能通过LEEP或CKC 切除病灶，达到切缘阴性，手术椎体深度的评估包括患者年龄、产次、转化区类型、ECC 结果等，同时，还应结合患者的生育要求决定切除范围。HSIL 治疗后切缘阳性的患者所承担的心理压力往往较大，尤其对于有生育要求的年轻患者，既有对癌症的恐惧，又有对再次手术影响生育的担心。因此，尽可能地做到切缘阴性值得探索，尤其对于育龄期女性，如何个体化制定患者LEEP 锥切深度及范围，仍需大样本、多中心、前瞻性/随机对照研究提供帮助以制定较为理想的LEEP 锥切模型。

2 切缘阳性转归及处理

SimÕEs 等［27］通过回顾性分析 274 例 CIN2/CIN3锥切术后临床资料，切缘阴性患者中77.2%（189 例）预后正常，22.8%复发。切缘阳性患者中60%预后正常，40%复发。显而易见，切缘阳性患者出现复发的比例明显高于切缘阴性患者。同时结果表明，无论手术后切缘阳性或阴性，均存在疾病复发可能。起初对于切缘阳性患者通常选择行子宫切除术治疗，但经常出现手术标本中找不到残留病灶的情况。Lin 等［28］回顾性分析了因CIN 行LEEP 术后全子宫切除术的594 例患者的临床资料，结果表明，在LEEP 术后切缘阳性的患者中，64.9%的患者切除的宫颈内未见明显的上皮内病变，约79.1%没有CIN2+级病变。导致这种情况的可能原因是切除宫颈标本后对粗糙区域的烧灼，同时，残腔的炎症反应导致大量免疫介质的释放和淋巴细胞及其他免疫细胞的吸引，也可能破坏残留过程。因此，美国阴道镜和宫颈病理学会建议，如果在切缘发现高级别CIN，首选在治疗后4~6 个月采用宫颈内取样的细胞学方法重新评估。WHO 推荐HSIL 治疗后切缘阳性的处理应个体化，需综合考虑以下因素，包括患者年龄、生育要求、随访条件、阳性切缘位置及病灶范围；此外，因CIN 病灶具有多中心及跳跃式的特点，切缘阴性亦无法排除疾病残留及复发可能。因此，HSIL 接受锥切治疗后的患者，无论切缘阳性或阴性，均应接受定期随访，制定规范的随访方案，以便及时发现CIN 残留或复发，及早采取相应的治疗。

3 小结

综上所述，虽然导致HSIL 治疗后切缘阳性确切原因未知，但目前普遍认为可能的危险因素包括：患者年龄、绝经状态、术前HPV 感染、吸烟、术前活检的病变的严重程度、锥切标本中涉及的象限数和锥体深度等。上述相关因素的识别对于CIN 的治疗具有重要意义。对于切缘阳性患者，应结合患者具体情况给予个体化方案，同时应注意心理疏导，动态监测及随访是预防CIN复发、进展的重要手段。同时，LEEP 术前准备时应充分评估上述因素，结合患者术前宫颈长度，进行大样本、前瞻性研究，以期达到最佳锥切深度，为制定理想的LEEP 锥切模型提供数据资料，指导临床治疗。