桂枝茯苓丸在妇科疾病中的应用及机制研究概况

覃 信

（广西中医药大学附属国际壮医医院，广西 南宁530201）

桂枝茯苓丸首见于《金匮要略》，原文记载：“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害……桂枝茯苓丸主治之。”［1］。方中桂枝温经通脉以散结；桃仁、丹皮、白芍活血化瘀，养血和血以生新；茯苓淡渗利湿以利血脉。全方寓补于攻，攻之以缓，顺肝之性，化瘀生新、调和气血、缓消癥块，深受广大医者的喜爱，于内科、外科、妇科、皮肤科等广泛运用，疗效甚佳，尤以妇科疾病，如多囊卵巢综合征、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、不孕症、妇科肿瘤等。笔者将本方在妇科疾病中的应用及机制研究的文献做系统综述，以供临床参考。

1 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以高雄激素血症、排卵障碍、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗等为主要特征的内分泌及代谢紊乱疾病［2］。西医主要治以控制月经周期、降雄激素、降胰岛素及控制体重等。中医无“多囊卵巢综合征”之病名，根据其临床症状，可将其归属“月经后期”“崩漏”“闭经”等范畴。中医学认为本病发病与肾-天癸-冲任-胞宫功能失调有关。肾阴虚可致冲任气血乏源，肾阳虚可致水湿内停；肾虚致瘀，则冲任气血瘀滞，治当补肾调冲任与化痰活血散瘀并重［3］。罗健等［4］将观察组48例予桂枝茯苓丸联合炔雌醇环丙孕酮片和枸橼酸氯米芬胶囊治疗，对照组予炔雌醇环丙孕酮片和枸橼酸氯米芬胶囊治疗，结果观察组在提高妊娠率和足月分娩率方面、调节血清性激素水平及改善患者不良心理方面均优于对照组（P＜0.05）。其机制可能与桂枝茯苓丸活血化瘀的作用，促进了卵巢包膜变薄变软，利于排卵，并且改善了胰岛素的抵抗并降低血清睾酮以增加卵巢对枸橼酸氯米芬胶囊敏感性有关。张丽芸等［5］采用达英-35、二甲双胍+桂枝茯苓丸辅助治疗55例PCOS患者，对照组单独使用达英-35、二甲双胍治疗，结果表明治疗组在显著改善临床症状的同时，还能有效调节血清激素水平及血脂异常，改善胰岛素抵抗，疗效优于对照组（P＜0.05）。

有研究［6-8］发现桂枝茯苓丸通过有效降低空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）及脂联素（APN）来纠正低APN血症的途径来改善胰岛素抵抗及脂代谢异常；能通过调整内分泌及性腺功能，降低血清睾酮（T），升高血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平来促进卵泡的发育成熟及排卵；能降低血清活化调节因子（RANTES）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平以增强机体免疫力，抑制高雄激素水平，改善胰岛素抵抗，纠正脂代谢异常，调节下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌系统。

2 慢性盆腔炎

慢性盆腔炎（Chornic Pelvic Inflmamatory Disease，CPID）是女性内生殖器及其周围结缔组织、盆腔腹膜发生的慢性炎性病变。CPID以反复下腹坠痛、腰骶部酸痛，带下增多，或不孕为主要临床表现，病情缠绵，顽固难愈。西医主要以抗感染，手术，物理治疗为主。中医根据其临床症候归属于妇人腹痛、带下病、痛经、不孕、癥瘕等病症中。中医认为本病多因妇女素体虚弱或经孕产乳后，胞宫空虚，胞门未闭，外邪入侵，冲任损伤，日久则湿瘀互结，蕴结于冲任胞脉而发病，本病虚实错杂，以虚为本，跟肝、脾、肾相关。吴梓春等［9］将观察组50例予桂枝茯苓丸治疗，对照组50例予常规治疗（氨苄青霉素静滴+甲硝唑口服），结果观察组总有效率优于对照组，证明其在有效改善临床证候的同时可明显降低治疗后3个月、6个月及12个月的复发率。俞丁丁等［10］将观察组34例肾虚血瘀型CPID患者予桂枝茯苓丸联合胚宝胶囊+西医常规药物（左氧氟沙星+甲硝唑口服）治疗，对照组34例予西医常规治疗，结果观察组总有效率为88.24%，优于对照组总有效率的73.53%（P＜0.05），观察组可明显改善患者腹胀、腰酸、痛经、白带异常等症状，降低复发率，减少不良反应，同时降低CRP、IL-6、TNF-α和TGF-β1水平。

有临床研究［11-13］表明桂枝茯苓丸具有广谱抗菌效果，可抑制机体内大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及各种病毒的增殖，并能通过抗血小板聚集、调节机体血液流变学及改善微循环来改善炎症；通过降低TNF-α，IL-6和CRP炎性因子水平，降低炎症反应；可升高血清IL-4、IL-10及TGF-β1的水平，发挥抗炎、组织修复及免疫功能；增强脾脏淋巴细胞活性，促进CD3+细胞中CD25和CD69的表达，降低CD4+、CD25+水平，实现免疫调节的作用。其活血化瘀作用可促进血液循环以加速对免疫复合物（CIC）的清除，增强红细胞对CRl受体的表达及活化，提高RBCC3bRR（红细胞C3b受体花环率），降低RBC-ICR（红细胞免疫复合物花环率），增强机体红细胞免疫功能，以达到抗炎效果［14-15］。

3 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和或间质），在子宫腔被覆盖内膜和宫体肌层以外的部位生长、浸润，并反复周期性出血，继而引发疼痛、不孕及包块等症状的一种常见妇科疾病［16］。中医将本病归属为“不孕”“痛经”“癥瘕”等范畴，认为本病多属本虚标实，虚为脾肾阳虚，无以温煦脏腑，实为痰湿瘀血阻滞，气机无以畅达，故治当以温肾暖脾，兼活血化瘀，化湿祛痰［17］。常卓琳［18］将观察组49例EMs患者予桂枝茯苓丸辅助常规西医治疗，对照组49例EMs患者予单纯西医治疗，结果观察组异位囊肿包块直径、痛经疼痛的VAS评分及生活质量改善情况均优于对照组，且血清VEGF（血管内皮生长因子）、IL-8（血清白细胞介素-8）、LH（促黄体生成素）、FSH（促卵泡激素）、T（睾丸酮）、E2（雌二醇）水平改善均明显优于对照组（均P＜0.05）。孙秀丽等［19］观察55例予桂枝茯苓丸+达那唑、孕三烯酮胶囊治疗EMs的患者，对照组予以达那唑、孕三烯酮胶囊治疗，结果治疗后子宫活动度、子宫内膜厚度、囊肿体积、痛经评分改善程度均优于对照组（P＜0.05），且能明显减少不良反应的发生，减少疾病的复发，提高治疗后2年内妊娠率及分娩率，同时显著降低FSH、LH、E2等水平。

目前EMs的发病机制尚不明确，涉及遗传学说、免疫学说、干细胞学说等，但机体的免疫功能，特别是细胞的免疫功能是其发病的主要因素。

4 不孕症

不孕症是指一对夫妇在无防护、有受孕需求的规律性的生活至少12个月后仍未受孕者，分为原发和继发，不孕症常继发于各种妇科疾病之后。西医主要针对原发病进行治疗，包括药物、手术及辅助生殖治疗等。本病归属于中医学“不孕”范畴。中医学认为房事、饮食不节，情志不畅等因素导致脾肾亏虚，肝失疏泄，造成痰湿瘀血相互搏结，使冲任胞宫气机失调，发为本病。杨艳方［20］为观察桂枝茯苓丸应用于不孕症的疗效，将78例月经不调型不孕症的患者随机分为观察组和对照组，观察组予桂枝茯苓丸+补肾活血促卵方（组成：红花、杜仲、独活、熟地黄、归尾、莬丝子等）治疗，对照组仅予补肾活血促卵方治疗，治疗周期结束后，观察组总有效率及持续妊娠率明显优于对照组（P＜0.05）。马飞等［21］采用桂枝茯苓胶囊联合输卵管通液术治疗41例输卵管阻塞性不孕患者，对照组采用西医治疗，结果治疗组总有效率为92.68%，优于对照组的78.05%（P＜0.05），且可明显降低中医证候积分，同时降低血清TNF-α水平。白雪等［22］研究表明桂枝茯苓丸对不同类型女性不孕症，包括慢性盆腔炎、子宫肌瘤、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征引起的不孕症，均具有良好的治疗作用，提高妊娠率，并能下调血清中TNF-α、IL-2、IL-21、IFN-γ的含量及AhCGAb（抗人绒毛膜促性腺激素抗体）、AsAb（抗精子抗体）、AOAb（抗卵巢抗体）的阳性率。

现代研究［23-24］证实，桂枝茯苓丸可减少血小板聚集，降低血液粘稠度，加速血液循环以达到抗炎等作用，从而提高患者受孕几率；其活性成分组合物对LPS刺激巨噬细胞释放TNF-α、IL-1β、PGE2具有抑制作用，并能降低IL-1β与mPGES-1的表达，有效抑制炎症因子的释放及细胞因子的合成，对复杂的炎症相关网络进行协调；可促进人脐血单核细胞来源的树突状细胞的分化与成熟，从而增强树突状细胞的免疫活性，启动机体免疫反应，并与细胞因子具有协同作用。

5 妇科肿瘤

妇科肿瘤是指发生在乳腺、子宫、卵巢等器官的肿瘤。西医治以手术、化疗、放疗、综合治疗等。本病属于中医“癥瘕”范畴。中医认为本病多因脏腑不和，气机阻滞，瘀血内停，气聚为瘕，血结为癥，常由气滞、血瘀、痰湿和热毒所致，故当以活血化瘀、软坚散结为主，佐以行气化痰，兼调寒热，视其体质强弱酌用攻补。冯锡［25］应用桂枝茯苓丸加减联合米非司酮治疗40例血瘀型子宫肌瘤患者，其总有效率达97.5%，显著高于单独予米非司酮治疗的患者，肌瘤和子宫体积缩小程度均优于对照组（P＜0.05）。霍炽文等［26］将63例肾虚督寒型宫颈癌患者随机分为观察组和对照组，观察组在对照组常规西医治疗的基础上联合口服桂枝茯苓丸，治疗后观察组生存期的算术均数及中位数分别为57.37、54个月，对照组分别为43.39、43个月，经Kaplan-Meier生存分析观察组生存期较对照组明显延长，并能明显降低血清癌胚抗原（CEA）及CA125水平。黄芳等［27］观察桂枝茯苓丸应用于辅助治疗宫颈癌的效果，将166例高危早期宫颈癌患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予宫颈癌根治术+放化疗联合桂枝茯苓丸合参脉散加减治疗，对照组仅予宫颈癌根治术+放化疗治疗，治疗周期结束后，治疗组临床总缓解率优于对照组，Ⅲ级及以上毒副反应率明显低于对照组，6个月后KPS评分提高率明显高于对照组，血清中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均明显升高，免疫功能明显较对照组提高（均P＜0.05）。

研究［28］表明桂枝茯苓丸可通过PI3K-AKT信号通路介导孕激素/雌激素受体来抑制子宫肌瘤的发生发展。吴耀松等［29］进行桂枝茯苓丸联合AG490对人乳腺癌MCF-7细胞的实验观察，发现适量浓度的桂枝茯苓丸联合AG490能有效下调P-STAT3和CyclinD1蛋白表达，上调P53蛋白表达，通过STAT3信号通路调控细胞周期，阻滞细胞在S期、G0/G1期DNA的合成，从而抑制MCF-7细胞增殖。黄燕芬等［30-31］研究发现桂枝茯苓丸通过促进Fas、Fas-L表达，抑制Bcl-2的表达，增加Hela细胞Capase-3的蛋白表达，启动细胞凋亡以实现抗宫颈癌Hela细胞的作用；亦能通过上调肿瘤细胞P21及下调Surv ivin mRNA表达促进瘤细胞的凋亡。郭晓娟等［32］通过桂枝茯苓丸浓缩液联合顺铂/紫杉醇化疗对人卵巢癌耐顺铂细胞（SKOV3/DDP）及荷瘤BALB/c裸鼠的实验观察，发现适量的桂枝茯苓丸浓缩液联用顺铂/紫杉醇化疗能抑制MDR1mRNA的表达，极大地提高了SKOV3/DDP耐药肿瘤模型裸鼠化疗药物的抑瘤效果及瘤裸鼠的生存率，推测桂枝茯苓丸具有逆转卵巢癌耐药的作用。此外，低剂量桂枝茯苓丸联用PI3K抑制剂LY294002可通过上调SKOV3/DDP耐药性模型裸鼠的PTEN mRNA和下调其MTDH mRNA来诱导耐药性肿瘤细胞的凋亡［33］。

6 结 语

桂枝茯苓丸是经方中活血化瘀的祖方，现代研究表明其具有抗炎抑癌、提高免疫功能、调节性激素水平等作用。异病同治是中医的特色，辨证论治是中医的精髓，不同疾病，然有是证者，其治一也。根据异病同治之理，谨察病机，本方亦可广泛运用于内科、外科、肿瘤科、皮肤科等疾病范畴，经方活用，效果可期。综上所述，桂枝茯苓丸在治疗多囊卵巢综合征、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、不孕症、妇科肿瘤上取得一定进展，现代研究也证实了本方治疗妇科疾病的部分机理作用，但其作用机制仍未深入，需在临床和实验机理方面进一步探究其化学成分及药理作用，明确其疗效靶点和环节，为临床的应用拓展思路，充分发挥中医药在防治疾病中的重要作用。