椎间融合器材料和工艺的研究和应用进展

付豪永 孙浩林

脊柱退行性疾病普遍存在，为临床中常见疾病。这类疾病往往会严重影响患者的学习和工作，常有病变位置疼痛、神经功能减退等症状。保守治疗无效的患者通常选择脊柱椎间融合术等手术治疗。通过植入融合器达到恢复椎体正常生理曲度、维持脊柱稳定性的效果。

随着加工工艺的不断进步，椎间融合器的材料和工艺也日新月异，逐步替代自体骨移植，避免了自体骨移植所带来的供体部位感染、疼痛、血肿等并发症。自锁式独立融合器如Zero-P 椎间融合器，比传统的颈椎前路钢板系统（anterior cervical plate system，ACPS）和单纯应用椎间融合器（standalone cage）的临床效果更佳。另外，利用3D 打印技术可以制作高孔隙率的椎间融合器，有效促进脊柱融合。

融合率是评价椎间融合器优劣的重要指标之一，为了达到更好的融合率，研究者从制造椎间融合器的材料出发，进行了本体改性或表面改性等一系列研究。目前临床中最常用的椎间融合器材料是聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK），因其具有良好的透射性和弹性模量。但在临床中，PEEK 融合器植入后骨整合能力和融合率一直难以令人满意，因此研究者们开展融合器的本体改性，开发出新的金属材料（如多孔钽金属），以期进一步提高融合率，促进患者的康复。另有研究对PEEK 融合器进行表面改性，利用电子束沉积技术、真空等离子喷涂技术、电弧离子镀技术在融合器基体外加钛或二氧化钛涂层，进而对基体材料进行表面改性，提高融合率。

本文综述了目前国内外椎间融合器材料和加工工艺的特点，以期为椎间融合器科研工作和临床工作中的选择提供参考。

1 椎间融合器表面涂层技术

钛金属椎间融合器与PEEK 椎间融合器有不同的优缺点，为了将两种材料的优点结合，研究者开发了多种技术在PEEK 椎间融合器表面沉积钛金属。

1.1 电子束沉积技术

电子束沉积技术可以在低温状态下形成均匀的钛薄膜附着于PEEK 融合器表面。Han 等[1]利用电子沉积技术将钛沉积到经超声波清洗的PEEK 融合器上，厚度为1 mm，发现喷涂钛涂层的PEEK在体外成骨细胞增殖数量比未处理的PEEK 高2 倍。该研究表明在PEEK 融合器原有的生物力学性能的基础上，提升了骨整合能力。对于该技术而言，有精度高等优点,但其效率低且成本较高。

1.2 真空等离子喷涂技术

真空等离子喷涂技术（vacuum plasma sprayed，VPS）可以通过高温处理PEEK，随后使钛涂布于PEEK 融合器表面。这项技术相比于电子沉淀技术更加先进。使用该技术钛涂层厚度可达6～12m。Cheng 等[2]评估了等离子喷涂的钛涂层PEEK 与未处理PEEK 的表面骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等生化指标，以探究融合器表面与成骨细胞的相互作用，即骨整合作用。其体外研究发现，附着在Ti-PEEK 表面的成骨细胞上调了早期成骨活性，且表面ALP和BMP-2 的转录和翻译水平明显高于纯PEEK。对于真空等离子喷涂技术而言，其涉及的高温过程可能会损坏PEEK的原有结构，使涂层存在一定的松脱。

1.3 电弧离子镀技术

利用电弧离子镀技术（arc ion plating，AIP）可以将二氧化钛涂布于PEEK 表面。Tsou 等[3]使用电弧离子镀技术在PEEK 基体上制备二氧化钛涂层，然后将带涂层的PEEK植入新西兰白兔的股骨内。他们发现TiO2/PEEK 植入物的表面在4 周内形成了新的层状骨，而未改性的PEEK 被组织纤维层覆盖。此外，通过挤压试验发现，TiO2/PEEK 植入物的剪切强度为6.51 MPa，是未改性PEEK 植入物的剪切强度的2 倍。

Kienle 等[4]研究了涂层与基体之间的结合强度，探究了钛涂层PEEK融合器受到连续锤击置入椎体间时是否会有涂层脱落。最后对磨损颗粒进行分析发现，钛涂层的PEEK融合器会磨损出不同大小的颗粒（1～191 m）。这些颗粒中，超过50%的颗粒小于10m，但有一部分颗粒肉眼可见，且不可以被吞噬。这项研究表明，钛涂层PEEK 融合器容易出现与撞击有关的磨损碎片，由于这些磨损颗粒的存在可能会导致术后发生炎症反应，从而引起了人们对钛涂层PEEK 植入物安全性的担忧。

电弧离子镀技术具有高效低成本的优点，但反应过程中会产生较大涂层颗粒，严重降低涂层的性能。

2 3D 打印技术

3D 打印技术（three-dimensional printing，3DP）是以数字信息为基础，通过CT 和MRI 扫描获得数据，重建三维图像，进而转换为物理模型的技术，在不使用模具的情况下，运用数字技术材料层层打印，以此快速得到所需的三维立体模型。目前3D 打印应用于不同领域，个性化定制植入物已经逐步应用到临床中，如椎间融合器、人工关节、人工椎体等。

椎间融合术是在疼痛的脊椎节段摘除椎间盘，插入椎间融合器和植骨材料，以帮助保持脊柱对齐并实现椎体之间的融合。椎间融合器的制造材料主要使用钛（Ti）、聚醚醚酮（PEEK）等。为了消除传统钛金属融合器的应力遮挡，提高生物相容性和骨整合，Chen 等[5]使用SLM 工艺制作的钛融合器显示出与天然骨相当的弹性模量，并提供了足够的压缩强度（947 MPa）以保持脊柱节段的完整性，可以实现骨的快速生长。Wieding 等[6]采用SLM 技术研制出杨氏模量为6～8 GPa 的多孔钛合金（Ti6Al4V）骨种植体，为承重部位提供了初步稳定力学状态。Lin 等[7]采用SLS 技术制备了孔隙率为55%、孔径为700 GPa 的钛合金融合器，其压缩模量与天然骨相近（～2.97Pa），骨生长效率高于常规PEEK 融合器。Li 等[8]研究发现，新生骨骼可以通过3D 打印钛融合器表面的孔隙长入融合器中，表明该融合器表面具有很高的骨整合能力。这些结果证明3D 打印的多孔钛笼具有良好的生物相容性和骨整合性，并且具有作为骨植入物的潜在临床价值。

Basgul 等[9]利用SLS 技术观察到3D 打印的PEEK 融合器的剪切强度是现有PEEK 融合器的63%～71%，扭转强度达92%。融合器的孔隙率高达20%，当达到打印技术的最高速度时（3 000 mm/min），但是融合器强度有所降低。作者推荐最佳打印速度为1 500 mm/min 以下，以便在保持强度的同时减少打印时间。随着这项技术的不断开发，脊柱外科的椎间融合器可以利用3D 打印技术完成。

3 多孔钽金属及其他材料的研究与应用

3.1 钽金属的特点与优势

钽金属已经在若干领域中得到广泛应用，目前脊柱外科对钽金属的使用量也在不断增加。首先，多孔钽的外观类似于松质骨，其弹性模量（约3 GPa）与松质骨（3.78 GPa）和皮质骨（14.64 GPa）相似，抗弯曲能力强[10]。多孔钽的孔隙率高达75%～80%，远高于其他常用金属。钽植入物的感染率比较低，使用钽金属融合器治疗脊椎感染的再感染率为0%。

3.2 多孔钽在腰椎融合中的应用

本部分分析了两种不同类型的手术入路结合多孔钽融合器的临床效果。其中Cuzzocrea 等和Jalalpour 等[11-12]采用经椎间孔腰椎椎间融合术（transforaminal lumbar interbody fusion，TLIF），而van de Kelft 等和Lequin 等[13-14]采用后路腰椎椎间融合术（posterior lumbar interbody fusion，PLIF）。

研究者Cuzzocrea 等[11]纳入40 例患者随机接受金属融合器（多孔钽金属或钛金属）或PEEK 融合器接受TLIF 治疗。他们发现，在1 年的随访中两组患者的疼痛和功能评分均有所改善并且相似。但是使用金属植入物组的融合率（90%）要高于使用PEEK 组（69%）。

Jalalpour 等[12]将多孔钽融合器应用在TLIF 与后外侧融合术（posterolateral lumbar fusion，PLF）。研究中纳入腰痛1 年以上的患者，经过2 年随访，两组在视觉模拟量表（visual analogue score，VAS）、残疾评级指数（disability rating index，DRI）等方面改善均有统计学意义，但是多孔钽融合器的临床效果更佳。应用多孔钽融合器的TLIF 组翻修率（7.4%）低于PLF 组（17.9%），两组融合率都高达90%。

van de Kelft 等[13]和Lequin 等[14]将多孔钽融合器应用于PLIF。van de Kelft 等[13]的研究比较了单独使用多孔钽融合器治疗或加椎弓根螺钉固定治疗之间的效果差异。随访第24 个月结果显示，疼痛与功能评分并无差异。但是单独使用多孔钽融合器手术时间短、失血量明显减少。而椎弓根螺钉固定组出现脑膜撕裂（10%）高于单独使用多孔钽融合器组（5%）。由于螺钉松动等原因造成翻修率（2.5%）高于单独使用融合器组（0%），但是邻近节段退变的发生率较低（2.6%）。Lequin 发现患者组26 例（男性62%）多孔钽融合器PLF 治疗后，随访15 个月，有12 例（46%）总体感觉恢复良好。在治疗满意度方面，18 例（69%）患者对手术满意或非常满意，并会推荐手术。

目前的数据表明，金属钽椎间融合器可以单独使用，对于无脊柱不稳的复发性椎间盘突出症患者，不应该总是需要补充后路固定，需要进行长期的随访研究。

因此，单独使用多孔钽融合器而无需椎弓根螺钉固定也可以达到与之相同的临床效果。由于缺乏直接比较研究，所以TLIF 和PLIF 之间的治疗效果差异不能进行推论。

3.3 多孔钽在颈椎融合中的应用

King 等[15]回顾性研究34 例使用多孔钽独立融合器治疗的患者，进行为期2 年的随访。该研究发现融合器的沉降率随着时间的推移而降低，并且融合率最后可以达到100%，且需要接受翻修手术的患者数量为0。其数据肯定了2 个节段以内的ACDF 单独使用多孔钽融合器完全没有问题。

Fernández-Fairen 等[16-17]研究了单节段ACDF 使用多孔钽融合器与自体骨移植的临床结果改善情况。该研究随访时间长达11 年，发现多孔钽组融合器下沉率较高，其中44%的患者平均下沉2.2 mm，而自体骨移植组33%的患者平均下沉0.5 mm，两组下沉情况在6 周后没有继续进展。两组ASD 的发生率相似，并且ASD 的发生与术后矢状位排列和融合器下沉无关（>0.05）。研究者认为ASD 可能不会导致明显的临床恶化，并在这项研究中所有ASD 患者均保守治疗成功，没有接受翻修手术。研究还发现多孔钽组和自体骨移植组的融合率相似（2018 年：96%对100%，2008 年：89.3%对84.4%，两者比较差异无统计学意义）。通过数据可以看出，经过11 年的随访，在2018 年的研究中两组都获得了更高的融合率，这表明骨性融合特别是多孔钽可能需要2年或更长时间融合。

3.4 其他材料的研究与应用

随着组织工程技术的不断进步，生物活性陶瓷有望成为自体骨及异体骨的替代物。其中以CaO-Si O2-P2O5-B2O3、5Si O2-24.5Na2O-24.5CaO-6P2O5（45S5）、氮化硅（silicon nitride，Si3N4）等生物活性陶瓷的研究较为广泛。

在Lee 等[18]的研究中，对比了CaO-SiO2-P2O5-B2O3和钛融合器应用于PLIF 的临床治疗效果和安全性。他们发现两组6 个月融合率分别为89.7%和91.4%，12 个月融合率分别为89.7%和91.2%，差异无统计学意义。在各个随访时间点（术后12 个月）所得Oswestry 残疾指数、视觉模拟评分量表、下肢痛、背痛均有所改善，影像学评估融合率并无差异。因此，CaO-SiO2-P2O5-B2O3融合器可以达到与钛金属融合器相似的融合率和临床效果。

Pugely 等[19]利用45S5 生物活性玻璃颗粒填补骨缺损，对比了兔髂骨自体移植情况。结果显示45S5 较早发生融合，第4 周就能达到20%,而自体髂骨为0%，在12 周时两组的融合率保持相当[自体骨（50%），45S5（56%）]。该研究可以证明45S5 生物活性玻璃可以加速植骨融合进程。

氮化硅（silicon nitride，Si3N4）是一种相对较新的植入材料，具有结构稳定性。Smith 等[20]比较了ACDF 分别应用Si3N4和同种异体腓骨治疗后的临床效果评价。随访1 年，两组的融合率分别为96.83%和86.84%。骨结合率分别为93.65%、76.32%。与同种异体腓骨植入相比，Si3N4椎间融合器更早发生骨融合。

一直以来，髂骨嵴植骨常常是实现关节融合术成功的黄金标准。考虑到良好的病理性自体骨移植收益，多种骨移植替代物、空洞填充物和扩张器已被开发出来，材料优劣势仍需得更多的研究进一步证明。

4 椎间融合器设计工艺的改进――自锁式椎间融合器

治疗颈椎间盘退变疾病的经典术式为颈椎间盘摘除融合术（anterior cervical discectomy and fusion，ACDF），常用的方式为前路植入融合器加钢板固定。使用融合器加钢板固定会带来一系列并发症，如拔钉、钢板松动、吞咽困难、软组织损伤等。尤其在多节段退行性颈椎病中，会增加手术暴露时间、造成软组织损伤，以及吞咽困难和声音嘶哑等问题。

为了减少钢板带来的潜在并发症，可以单独使用的自锁式独立融合器已经逐步应用到临床治疗颈椎疾病中。自锁式独立融合器即融合器自身带有锁定装置，不需额外加钢板固定，从而避免了颈前路钢板对食管的刺激，减少了吞咽障碍和相关并发症的发生，保持了良好的融合率和临床疗效。

目前，在单节段手术中使用自锁式独立融合器的临床效果稳定。但是2 个及以上节段手术应用自锁式独立融合器的临床效果仍存在争议。本部分分析了近年来多节段颈椎疾病使用自锁式独立融合器的研究，分析了椎间高度、融合率、下沉发生率、吞咽困难和邻近节段病变等情况，以期为临床工作中融合器的选择提供参考。

4.1 生物力学稳定性

生物力学研究表明，在1～2 个节段的手术中使用自锁式独立融合器与前路加钢板固定的ACDF 具有相同的生物力学稳定性。但是在3 个节段及以上的ACDF 中，使用前路加钢板固定的方式比自锁式独立融合器更稳定。Liu 等和Chen 等[21-22]短期随访发现3 个节段自锁式独立融合器的稳定性能够达到满意的临床效果。但是在中期、长期随访中，其稳定性有待考察。

4.2 影像学评估

使用自锁式独立融合器与前路加钢板固定的两种术式融合率，均随融合节段增加而下降，但两者融合率并无差异。Zhu 等[23]研究发现，使用这两种方式行多节段椎间融合术，术后3 年时随访，两组患者融合率相仿，差异无统计学意义[自锁式独立融合器组融合率93.3%（84/90）、前路加钢板固定组融合率94.7%（91/96）]。较好的融合率与术者手术技巧以及术前对手术进行合理设计也密切相关。

4.3 术后吞咽困难

吞咽困难是颈椎前路手术后突出的问题之一，尤其发生在多节段前路钢板固定ACDF。多由于术后局部钢板突出的原因，但是吞咽困难的确切病理生理机制仍然未知。在一项研究中，Zhu 等[23]发现自锁式独立融合器组的吞咽困难率较低，为6.7%，而多节段外加钢板固定的ACDF 中吞咽困难率高达31.2%。其原因有Liu 等[21]发现，外加钢板手术时间过长、术后颈椎过度屈曲是术后吞咽困难发生率高的重要原因。Grasso 等[24]发现，钢板长度和厚度与术后吞咽困难密切相关，钢板越厚，长度越长，术后吞咽困难发生率越高。Lu 等[25]发现，术中气管插管、食管损伤、喉返神经麻痹、术后血肿形成可能是术后发生一过性吞咽困难的原因，而出现持续性吞咽困难则与继发的纤维组织粘连以及椎前骨赘形成有关。

4.4 术后融合器下沉

融合器下沉常发生在术后3 个月内，伴随骨融合形成会不断抑制下沉的进展。Duan 等和Liu 等[26-27]的荟萃分析表明，自锁式独立融合器比前路加钢板固定的ACDF 有更高的下沉率。但研究者Zhang 等[28]荟萃分析发现，这两种术式的下沉率并无差异。造成他们下沉率差异的原因可能是两项研究中融合节段的数量不同且存在差异。另外，融合器下沉还可能与融合节段是否分散、终板的破坏情况、患者的骨质情况有关系。

4.5 术后邻近节段退变

据Zhou 等[29]研究，前路加钢板固定ACDF 组发生术后邻近节段退变（adjacent segment degeneration，ASD）风险（14.89%）高于自锁式独立融合器组（1.49%）。这可能是由于钢板固定组的固定力增加，从而增加了颈椎运动期间相邻椎间盘的压力水平，进而加速邻近节段退变。

总体来看，目前单节段手术中使用自锁式独立融合器的临床效果稳定。但是2 个及以上节段手术应用自锁式独立融合器的临床效果仍存在争议。通过分析近年来多节段颈椎疾病使用自锁式独立融合器的研究，其中包括椎间高度、融合率、下沉发生率、吞咽困难和邻近节段病变等情况，以期为临床医生对融合器的选择提供参考。

5 小结与展望

对于脊柱外科而言，成功的椎间融合不仅依赖于材料所具备的成骨潜能，还依赖于材料促进新生血管和骨植入融合器的能力，进而促进骨整合。融合器材料在机械载荷分配中也起到了额外作用，减少局部应力，如聚醚醚酮可以抵抗脊柱负荷，从而提供了初始稳定性，与骨骼相似的弹性模量，以最大限度地减少移植物沉降。钛可以进行改性，以促进骨生长到材料的表面。但是目前的处理方式，如电弧离子镀技术，并不能够达到PEEK-钛界面涂层紧密结合的确切效果，进而有涂层脱落引发局部炎症等潜在危险。

尽管目前对ACDF 植入材料和设计的文献报道有很多，但关于椎间融合器选择如何影响临床效果的报道有限。Zero-P的设计目的是帮助外科医生，简化了手术植入。通过将前路钢板变为独立的装置，这些设计在最大限度地减少植入物对软组织的影响，减少吞咽困难和其他钢板相关并发症。

目前大多数研究集中于动物实验当中，期待新技术和新材料不断开发，逐步应用到临床，弥补现存技术或材料的缺陷。