急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化预测模型的研究进展

周田田，黄萍，邹圣强

（1.南京大学医学院附属鼓楼医院 急诊科，江苏 南京210008；2.江苏大学附属镇江三院 重症医学科，江苏 镇江212005）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是我国最常见的卒中类型，约占80%～87%[1]，在卒中排行榜里高居榜首，具有高发病率、高致残率、高致死率及高复发率的特点。研究表明，急性缺血性脑卒中患者发病1 年病死率为14.4%～15.4%， 致残疾率为33.4%～33.8%[2]。采用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）静脉溶栓被证实是改善急性缺血性脑卒中结局最有效的药物治疗手段[3-4]。 2019 年，美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA）更新发布的急性缺血性脑卒中早期管理指南中推荐[5]，对于有静脉阿替普酶溶栓适应证的患者，治疗的收益与时间相关，治疗越早开始越好。 但研究显示，溶栓后出血在急性缺血性脑卒中中很常见，急性缺血性脑卒中患者溶栓后出血转化的发生率约为10%～65%， 发生溶栓后出血的患者临床预后差，致残率可达90.0%，病死率为50.0%～80.0%[6]。 风险预测模型作为评估和筛查溶栓后出血转化高风险人群的工具，可为临床医护人员实施溶栓治疗提供借鉴。本研究旨在对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化风险预测模型的研究现状进行总结、归纳，以期为临床静脉溶栓提供指导。

1 国外风险预测模型的研究现状

1.1 缺血性卒中风险预测评分模型（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，iScore）

1.1.1 源模型 该模型是2011 年加拿大Saposnik团队研发的用于预测急性缺血性脑卒中患者短期和长期死亡风险以及临床结果的预测模型[7-8]。 模型包含年龄、性别、卒中严重程度和亚型、入院时的血糖水平以及房颤、心肌梗死、心力衰竭的病史、癌症、肾脏疾病的透析和卒中前的依赖性。

1.1.2 发展与应用 2013 年，Saposnik 等[9]将iScore应用于美国国家神经疾病研究所和卒中rt-PA 卒中试验的参与者， 以评估其溶栓后临床反应和出血转化风险的能力。该研究共纳入507 例患者，将其按先后顺序分为iScore ＜200 组和≥200 组， 多因素Logistic 回归分析显示，≥200 组患者发生出血转化的风险更高（OR=3.06，95%CI 为1.77～5.27；Advantage ratio=0.89）。2014 年，Park 等[10]在韩国急性缺血性卒中患者中对该模型进行了验证，研究发现，在iScore 高危评分组中，发生出血转化的患者人数更多，该模型具有一定的临床实用性。

1.1.3 特点与用途 该模型的各变量可在医院就诊后的数小时内轻松评估， 而不受专业实验室检查或影像学评估的影响， 重视心血管因素以及日常生活能力的评估， 更加适用于存在不同基础疾病的卒中患者。

1.2 SEDAN 模型（入院时血糖水平，早期梗死征象，大脑中动脉高密度征象，年龄，入院时美国国立卫生研究院卒中量表，Baseline Blood Sugar,Early Infarct Signs,HyperDense Cerebral Artery Sign on Admission CT,Age,NIHSS on admission,SEDAN）

1.2.1 源模型 该模型源自2012 年Strbian 等在赫尔辛基大学中心医院进行1 项前瞻性队列研究，研究纳入1995—2008 年共974 例接受rt-PA 静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者[11]。 通过多因素Logistic回归分析显示， 入院时血糖水平、CT 显示的头部早期梗死征象、大脑中动脉高密度征象、年龄和入院时美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分是急性缺血性脑卒中患者静脉接受静脉溶栓治疗的独立危险因素，并构建了本模型， 该模型总分0～6 分， 包括： 血糖[≤8 mmol/L=0；8.1～12.0 mmol/L=1，＞12.0 mmol/L=2]，早期梗死征象（否=0，是=1），大脑中动脉高密度征象（否=0，是=1），年龄（≤75 岁=0，＞75 岁=1）和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（0～9=0，≥10=1）。

1.2.2 发展与应用 该模型在3 个瑞士中心的队列研究中进行了外部验证，Hosmer-Lemeshow 测试表明， 出现脑出血和未出现脑出血2 组的预期事件发生率和观察事件发生率非常相似， 并且模型已很好地校准（χ2=7.3，P=0.51）。研究显示，该模型具有较好的预测准确性（ROC 曲线下面积=0.77，95%CI 为0.71～0.83，P＜0.001）。2016 年，该模型被Al-Khaled 等[12]用于2008—2013 年进入吕贝克大学神经病学系接受治疗的542 例急性缺血性脑卒中患者中进行验证，Logistic 回归分析显示，症状性脑出血与SEDAN 评分增加有关（OR=1.93，95%CI 为1.51～2.46，P＜0.001）。该模型的预测性较好 （ROC 曲线下面积=0.73，95%CI为0.65～0.80，P＜0.001）。

1.2.3 特点与用途 该模型经多中心验证可应用于临床实践中， 帮助医护人员为患者制定最佳诊疗计划及护理策略， 但由于外部验证时所使用的样本量有限，因而其预测的准确性仍需不断探索。

试验设置的115，125，135，145 ℃ 4个不同温度进行碾压试验，对抽样结果进行分析发现结果均符合要求，结合实际经验，在初始碾压温度低于130℃时，沥青混凝土容易出现松动等其他现象，故选取初始碾压温度为130～145℃均可。

1.3 血管事件健康风险汇总评分模型（Totaled Health Risks In Vascular Events Score，THRIVE）

1.3.1 源模型 源自2010 年Flint 等在加利福尼亚州进行的1 项多中心研究，该模型包括年龄、NIHSS评分、高血压病、糖尿病和房颤5 个预测因子[13]。

1.3.2 发展与应用 该模型最初是在血管内卒中治疗的背景下制定和验证[14]，目的在于对溶栓后临床结局以及死亡风险的评估。之后，团队发现该模型可以预测rt-PA 治疗后出现症状性脑出血的风险。2013年，Flint 等[15]通过纳入超过5 000 例参加国际虚拟卒中试验档案（Virtual International Stroke Trial Archive,VISTA） 临床试验的患者进一步证实该模型评分与rt-PA 溶栓后静脉出血风险之间的关系，Logistic 回归分析显示，随着该模型评分分值的增高，急性缺血性脑卒中患者溶栓后静脉出血的风险增高（OR=1.29，95%CI 为1.16～1.43，P＜0.001），该模型的ROC 曲线下面积为0.653。 2014 年，Flint 等[16]又通过大规模安全实施卒中监测研究（SITS-MOST）的回顾性分析来验证该模型与rt-PA 溶栓后症状性颅内出血之间的关系，研究结果显示，该评分每增加1 分，发生症状性脑出血的优势比为1.34（95%CI 为1.27～1.41，P＜0.001），ROC 曲线下面积为0.66。

1.3.3 特点与用途 该模型中预测因子较少， 是一种易于使用的预测评分， 用于评估急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后功能结局，死亡率和出血风险，但是该模型未结合神经影像学方法或生物标志物等因素， 仍需其他多中心的外部验证来证实其预测性能及实用性。

1.4 静脉溶栓实施安全监测研究模型（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS）

1.4.1 源模型 该模型源自2012 年欧洲多个大学和医院进行的卒中安全治疗多中心研究， 主要用于预测溶栓后出血转化风险和筛选静脉溶栓病例[17]。该研究统计了34 个国家669 个中心的SITS 数据库，共记录了31 627 例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者，其中29 508 例（93.3%）患者来自欧洲。 多因素Logistic 回归分析显示， 溶栓前阿司匹林和氯吡格雷联合用药、 阿司匹林单独用药、 基线NIHSS评分、基线血糖、年龄、收缩压、体质量、卒中发病至治疗时间和既往有无高血压病史是溶栓后出血转化的独立危险因素。 研究将独立风险因子的OR 值经过调整后换算成积分， 进一步累加产生风险评分，其中阿司匹林和氯吡格雷联合用药的风险评分为3 分，单用阿司匹林抗凝、NIHSS 评分≥13 分、血糖≥10 mmol/L 的风险评分各为2 分，其他指标的风险评分均为1 分。 该预测模型的评分范围0～12 分，其中低风险为0～2 分 （风险率约为0.4%，95%CI 为0.2%～0.6%）；一般风险为3～5 分（风险率约为1.5%，95%CI 为1.3%～1.7%）；中风险为6～8 分（风险率约为3.6%，95%CI 为3.1%～4.1%）； 高风险为9～12 分（风险率约为9.2%，95%CI 为5.9%～12.5%）。

1.4.2 发展与应用 研究对其中15 813 例患者中进行了内部验证， 内部验证队列中的C 统计量为0.69，Hosmer-Lemeshow 测试统计量为8.0（P=0.09），表明验证队列中评分模型具有良好的校准性。 Nisar 等[18]对预测模型的验证研究中显示，SITS 具有较好的预测效能（ROC 曲线下面积为0.746，95%CI 为0.52～0.97，P=0.032）。

1.5 STARTING-SICH 模型

1.5.1 源模型 该模型源自2018 年Cappellari 等对多中心卒中溶栓的安全实施-国际卒中溶栓登记册（Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry, SITS-ISTR）中静脉溶栓治疗的卒中患者进行的1 项研究[19]，该研究纳入了2001 年5 月—2016 年3 月179 个意大利中心的ISTR 患者15 949 名。 多因素Logistic 回归分析显示，收缩压、年龄、溶栓开始治疗时间、美国国立卫生研究院卒中量表评分、血糖、单独服用阿司匹林、 联合使用阿司匹林加氯吡格雷、INR≤1.7的抗凝剂、 当前梗死征象和动脉高密度征象10 个变量是症状性脑出血的独立预测因子。在多元逻辑模型的基础上，生成了列线图。 该列线图模型的创建通过为10 个预测变量中的每个预测变量分配一个图形化的初步评分，分数范围为0～10，然后将其相加以生成总评分， 最终将其转换为溶栓后个人sICH 的概率。 在队列中，用于预测sICH 概率的该模型列线图的ROC 曲线下面积为0.699（95%CI 为0.676～0.723）。

1.5.2 发展与应用 该模型在内部使用20 000 个引导程序样本进行了验证，计算出的辨别度为0.739（95%CI 为0.698～0.779）。 在该模型中，SICH 最强的分类预测因子是先前报道了[20-21]阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗 （OR=2.232，95%CI 为1.264～3.941，P=0.006）。 另外该模型列线图包含的INR≤1.7 的口服抗凝剂，尽管数据不确定[22-24]，但由于华法林治疗的患者被排除在静脉溶栓治疗的主要试验之外， 因此该人群中症状性脑出血的真正绝对风险仍然存在争议。

1.5.3 特点与用途 该模型是在大型安全实施-国际卒中溶栓登记册队列中开发并验证的第1 个列线图模型， 用于个体化预测静脉溶栓治疗的卒中患者的症状性脑出血。该模型中不包括生物标记物，未来可进一步开展前瞻性研究，整合新型生物标志物，提高该模型诺模图预测的准确性。

1.6 症状性脑出血评分模型（Symptomatic Intracerebral Hemorrhage Score，SICH SCORE）

1.6.1 源模型 2017 年，Lokeskrawee 等[25]在泰国北部1 家省级和4 家地区医院实施回顾性研究， 纳入1 172 例患者，通过多因素Logistic 回归分析确定瓣膜性心脏病、使用阿司匹林、溶栓前的收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、美国国立卫生研究院卒中量表评分高于10 和20、血小板计数低于250 000个细胞/mm3， 和在溶栓期间使用静脉内降压药是急性缺血性脑卒中静脉溶栓症状性脑出血风险的独立预测因子，并建立了风险预测模型。该模型的每一项得分在0～3.5 分，总分在0～10 分，但该研究未对评分结果进行危险水平分级。

1.6.2 发展与应用 研究对该模型进行验证， 其最强的分类预测因子是NIHSS 得分高于20（OR=3.77，95%CI 为2.36～6.02，P＜0.001），其余参数的OR 为1.50～2.09。 该模型具有较好的鉴别效能（ROC 曲线下面积为0.75，95%CI 为0.71～0.80）。

1.6.3 特点与用途 该评分在泰国人群中进行验证， 可以作为预测泰国患者急性缺血性脑卒中静脉溶栓后症状性出血风险的辅助工具， 可能更适合推广到泰国或其他亚洲人群，但缺乏外部验证，国内在使用时需根据当地临床实际情况进行本土化验证后使用。

2 国内风险预测模型的研究现状

2.1 血管事件健康风险汇总评分-中国版模型2018 年， 国内学者在传统THRIVE 评分（Totaled Health Risks In Vascular Events Score，THRIVE）的基础上，通过使用固定系数逻辑方程得出该模型[26]，该模型得分是一个多变量Logistic 回归模型，通过输入连续年龄，连续NIHSS 和虚拟变量慢性疾病构建而成，其中对慢性疾病量表进行自然变量编码（是否存在高血压，糖尿病或房颤分别为1、2、3）。 同时研究者将使用中国溶栓实施和监测系统（TIMS-China）的数据对该模型进行了验证，纳入2007 年5 月—2012 年4 月接受IVT 治疗的1 128例患者，研究结果显示，该模型评分的3 个月SICH的ROC 曲线下面积为0.70（95%CI 为0.63～0.76）。

与传统临床评分系统相比， 该模型的巨大优势是提高了准确性， 其评分是基于患者病史和体格检查的易于使用的工具。 与SEDAN 评分相比，该模型评分不需要血清葡萄糖水平来预测溶栓后出血状况。但该研究的参与医院是城市医院，可能存在选择偏倚。其次，该模型评分不包括有关影像学和实验室检查结果的信息，可能对结果产生一定的影响。该研究为单中心研究， 该风险预测模型缺乏相关的外部验证。

2.2 徐霞红团队的模型 2017 年， 同济大学医学院附属东方医院神经内科研究团队对上海东方医院接受r-tPA 溶栓治疗的162 例急性脑卒中患者进行回顾性分析[27]，多元Logistic 回归分析显示，溶栓前的年龄≥80 岁，MSP≥140 mmHg，NIHSS 和纤维蛋白原浓度是急性脑梗死患者溶栓后出血性转化的危险因素。 为了进一步筛选更具代表性的危险因素， 研究者在逻辑分析结果的基础上进行了逐步回归分析，数据显示，FPG≥7.1 mmol/L，从发病到治疗的时间≥溶栓前180 min， 年龄≥80 岁，MSP≥140 mmHg，NIHSS 和纤维蛋白原浓度是HT的独立预测因子。 同时，研究计算了NIHSS 和溶栓前纤维蛋白原的临界值，分别为7.5 分和2.65 g/L。该回归模型具有较高的预测效能 （ROC 曲线下面积为0.922，95%CI 为0.862～0.983，P＜0.001) 。 但该模型是在1 项单中心回顾性研究基础上建立，样本量较小及评估指标单一， 可能会造成一些偏差，还需扩大样本量进一步验证。

2.3 常红团队的模型 2019 年，首都医科大学宣武医院神经内科研究团队对某三级甲等医院高级卒中中心的924 例急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者进行调查，多元Logistic 回归分析显示，年龄、溶栓前收缩压、溶栓前使用抗栓药物、美国国立卫生研究院卒中量表评分是并发出血的危险因素， 得出各自变量的偏回归系数， 构建了急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血风险预测模型[28]。 该模型具有较好的预测效能（ROC 曲线下面积为0.682～0.704，95%CI 为0.571～0.793，P＜0.001）。 该模型并未聚焦于症状性脑出血，而是包括牙龈、口腔等其他部位出血，可能存在一定的差异， 且该研究只局限在1 家医院的少部分人群中进行了验证， 尚需进一步扩大样本量或开展多中心研究。

国内目前关于急性缺血性脑卒中患者溶栓后发生出血转化预测模型的研究还不成熟， 主要集中在风险因素方面的探讨[29]，目前还尚无关于出血风险评分的量表，有待进一步研究。

3 展望

综上所述， 国内外针对构建急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血风险预测模型的研究不断深入，主要采用了Logistic 回归分析方法，但各风险预测模型预测因子不全相同，涵盖了年龄、性别、基线血糖、NIHSS 评分、房颤病史、糖尿病病史、收缩压、溶栓前阿司匹林和氯吡格雷联合用药、 阿司匹林单独用药、梗死征象卒中发病至治疗时间、血小板计数等。但各模型的侧重人群有所不同，且国外模型尚未在国内患者中进行验证， 并不完全适用于我国急性缺血性脑卒中患者， 但对我国开展此项研究仍具有一定的借鉴意义。目前，国内护理人员对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的认识尚不足， 其风险预测模型仍未应用到日常护理工作中。因此，护理人员需结合临床实际， 选择合适的预测模型进行急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化的风险预测，在此基础上，制定符合我国急性缺血性脑卒中患者疾病特点的风险预测模型护理信息系统， 提高护理工作效率， 减轻急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血带来的危害。