桂枝抗菌活性成分及其作用机制研究进展

韦露玲，张淼，黄飘玲，滕建北

（广西中医药大学药学院，南宁 530200）

近年来对单味中药、中药提取物、单体化合物以及复方制剂的抑菌试验研究已证实，多种中药均具有较理想的抗菌作用，且不易产生耐药性。桂枝（Cinnamomi ramulus）是中国许多经典名方中不可或缺的一味药，来源于樟科植物肉桂（Cinnamomum cassiaPresl）的干燥嫩枝。桂枝又名玉桂、桂皮等，主产于广西、广东、海南及云南等地。桂枝始载于《神农本草经》，具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气的功效，用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚等［1］。现代药理研究表明，桂枝具有抗菌、解热、扩张皮肤血管、促进血液循环、解表、发汗、镇痛、抗肿瘤等作用。桂枝中主要发挥抗菌作用的是具有广谱抗菌的桂皮醛成分，其中的桂皮酸、香豆素以及原儿茶酸等成分也具有抗菌活性。

1 桂枝抗菌活性成分

桂枝中含有多种有效成分，如挥发油类、有机酸类和香豆素类，其主要有效成分是以桂皮醛为主的挥发油类化合物，也是桂枝的主要活性成分，桂枝挥发油含量在桂枝中占0.2%～0.9%，桂皮醛含量占桂枝挥发油的70%～80%［2］。除桂皮醛外，桂枝挥发油中还含有甲氧基桂皮醛、苯甲醛、3-羟基苯甲醛、萜烯-4-醇、α-蒎烯、β-谷甾醇、白菖蒲烯等成分［3］。此外，桂枝中还含有非挥发性成分如桂皮酸、原儿茶酸、香豆素、2-甲氧基肉桂酸、反式-邻羟基桂皮酸、对羟基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸等［4］。

桂皮醛（Trans-cinnamaldehyde，TCA）又名肉桂醛、β-苯丙烯醛、3-苯基-2-丙烯醛，化学名称为3-Phenyl-2-propenaldehyde，分子式为C9H8O，相对分子质量为132.16，有强烈的肉桂气味，其中相对密度为1.05，熔点-7.5℃，沸点251℃，折射率1.61，闪点71℃，化学结构式见图1。TCA是一种黄色强折光的液体，遇光和空气变成暗棕色黏稠液体，具有桂油的特殊气味和烧焦芳香味道，难溶于水和甘油，易溶于乙醇、乙醚，能随水蒸气挥发。研究证明TCA为桂枝发挥抗菌功效的主要物质，除抗菌作用外，其还具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、降糖、抗肥胖和神经保护等功效，具有广阔的应用前景。

图1 桂皮醛结构式

2 桂枝的抗菌作用

2.1 桂皮醛的抗菌作用

桂皮醛是一种植物源杀菌剂，也是一种广谱抗菌剂，对细菌和真菌有很强的抑制作用，特别对大肠埃希菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、肉毒杆菌、芽孢杆菌等能达到很好的抑制作用［5-7］。除此之外，其具有杀菌能力强、安全、易降解且生态友好等特点，在生活中常用在食品及医药化工等方面。王帆等［8］通过研究桂皮醛对大肠埃希菌生长、结构和生理指标的影响，发现用10.0 mmol/L的桂皮醛处理大肠埃希菌时，该菌生长完全受到抑制，由此推测桂皮醛可能通过氧化胁迫损伤大肠埃希菌菌体并导致其死亡。桂皮醛的具体抗菌活性见表1。

表1 桂枝桂皮醛体外抗菌活性

2.2 桂枝中其他化合物的抗菌作用

除桂皮醛外，桂枝中的其他化合物，如桂皮酸、香豆素、原儿茶酸、丁香酚、肉桂醇、β-谷甾醇、α-蒎烯、α-松油醇等化合物，对一些常见的致病菌均具有一定的抗菌作用，其中的桂皮酸、原儿茶酸对金黄色葡萄球菌具有较好的抑菌作用。桂枝中其他化合物抗菌活性见表2，化合物化学结构式见图2。

图2 化合物1～8的结构式

表2 桂枝其他成分体外抗菌活性

3 桂枝抗菌作用机制

3.1 桂皮醛体外抗菌作用机制

桂皮醛分子中存在一个与苯环共轭的醛基，醛基是一个亲核基团，易被细菌表面的亲水基吸附而穿入细胞壁，破坏细菌、真菌的细胞壁多糖结构，从而发挥抑菌或杀菌效果，而且桂皮醛中的醛基也可与细菌中的蛋白以及酶作用，破坏细菌正常的生理代谢，从而达到抑菌或杀菌效果［46］。不同浓度的桂皮醛对细菌的影响也不同，高浓度的桂皮醛通过影响细菌细胞膜上脂肪酸的分布和连接［47］，抑制细胞膜上的酶活性，调控细胞膜的流动性，增强其渗透作用［48］，使胞内物质外渗导致细菌死亡；中等浓度桂皮醛则是通过抑制细胞内三磷酸腺苷（ATP）蛋白酶的活性，影响细胞的供能以及生物膜的合成从而起到抑菌作用［49］；低浓度的桂皮醛可以与细胞内的蛋白质、激素等因子相结合，影响细胞正常分裂，从而达到抑菌杀菌的作用［50］。另外有研究发现肉桂醛能以细菌Fts Z蛋白（是最保守的细菌分裂蛋白，几乎存在于包括结核杆菌的所有细菌中）为作用靶点抑制细菌的分裂，从而达到抑菌杀菌效果［51］。也有研究表明桂皮醛能够渗透进入细菌细胞内部，与细菌DNA发生相互作用，影响DNA的正常合成，并且能够改变细菌内部的离子平衡（Ca2+、K+和H+等），从而使细菌发生凋亡［52-54］。

有研究发现，桂皮醛可能对大肠埃希菌产生氧化胁迫，导致其细胞内积累过量的活性氧，引起超氧化物歧化酶（SOD）活力升高，进一步引发细胞膜脂质的氧化损伤，从而造成细胞结构的损伤和破坏，最终导致细菌死亡［8］。何学文等［9］采用沙门氏菌与MIC浓度的桂皮醛共同培养的方式，发现沙门氏菌细胞膜的结构被破坏，细胞破碎，界限模糊，细胞形态发生明显变化，细胞膜通透性升高，引起细胞质外泄，DNA外渗，电导率渗出量上升，最终导致细菌死亡。黄曲霉是一种常见的腐生性真菌，在研究桂皮醛对黄曲霉的作用机制中发现，桂皮醛对黄曲霉生长和产毒能够产生短时胁迫和长时胁迫效应。当产生短时胁迫效应时，可以降低黄曲霉菌活性氧簇代谢水平和减弱氧化应激反应程度；当产生长时胁迫效应时则可以加剧菌丝细胞氧化损伤程度，从而达到抑菌效果［55］。

3.2 桂皮醛体内抗菌作用机制

细菌可通过NF-κB信号通路来改变宿主基因表达，引起宿主细胞的病变和炎症反应，Youn等［56］发现桂皮醛可以抑制由脂多糖（LPS）引起细胞膜上TLR4受体的寡聚化过程，从而降低NF-κB的活性。马克龙等［57］研究也发现桂皮醛抑制白念珠菌的作用是通过dectin-1、TLR2、TLR4和NF-κB的表达水平来体现的，通过下调dectin-1、TLR2、TLR4和NF-κB的表达水平，来说明桂皮醛的抑菌效果。alb1mRNA是烟曲霉色素的关键基因，抑制alb1mRNA的表达会导致烟曲霉缺失烟绿色色素，从而失去活性，龙凯等［58］发现桂皮醛能够抑制alb1mRNA的表达，从而达到抑菌效果。

3.3 桂枝中其他成分抗菌作用机制

金黄色葡萄球菌是人类最常见的化脓感染性病原体，当金黄色葡萄球菌感染机体后释放一系列毒素和侵袭性酶，会引发局部性化脓感染，金黄色葡萄球菌作为Toll样受体信号通路配基能特异性结合细胞膜上的TLR2受体，诱导细胞内信号级联反应，包括诱导TNF-α和IL-6等炎症因子释放，进一步扩大炎症级联反应。饶春晖等［59］经过研究发现原儿茶酸能够降低TNF-α和IL-6 mRNA表达水平。肉桂酸能有效抑制意大利青霉菌的孢子萌发，阻碍菌体生长，破坏细胞膜致使其通透性增加、内含物外渗，且能有效破坏三羧酸循环过程，菌体能量代谢途径受阻，从而抑制其正常的生长发育，达到抑制青霉菌的目的［60］。

4 结语

由细菌导致的感染性疾病是导致现代人们生病的一个主要感染途径。抗生素的问世对于治疗这类疾病发挥了重要作用。但是临床对抗生素的滥用会对人的心脏、肝脏、肾脏产生严重的危害，而且不合理的抗生素应用也使部分细菌产生了耐药性，耐药菌越来越普遍，而细菌感染患者易出现多重耐药。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，促使人类寻找新的对抗细菌感染的方法。

植物源杀菌剂是一类利用一些植物含有的某些抗菌物质或诱导产生的植物防卫素，杀死或抑制病原菌的生长，具有高效、低毒或无毒、易降解、选择性高、不产生抗药性等优点。桂枝在中国的使用拥有悠久的历史，桂枝中挥发油类成分具有显著的抗菌活性，其中桂皮醛桂皮酸等成分是植物源抗菌剂，也是广谱抗菌药，对很多细菌都具有显著的抗菌活性。但在临床应用抗菌方面，桂枝尚未有普遍应用。虽然目前桂枝抗菌作用机制尚不完全清楚，但其对大部分菌种都具有较好的抗菌作用，在体内对细菌有直接的抑制作用，且不易产生耐药性。因此，可进一步尝试研究其与抗生素联用的效果以及具体的抗菌作用机制，从而拓展其药用范围，也为桂枝资源的综合利用提供新的思路。