经颅直流电刺激在自闭症谱系障碍中的应用及展望

邬钰玮，李源莉，单春雷,,2b,2c

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种广泛性神经发育障碍，其主要特征包括社交互动能力缺陷、沟通障碍和重复性刻板行为等[1]。有相关研究表明：遗传和环境因素是ASD发病的重要因素，甚至有研究提出环境因素占ASD发病风险的50%左右[2]。但也有相关数据提示导致ASD的具体机制仍然不清[3]。ASD的治疗方式基于各种不同的研究理论：例如基于环境因素而提出的减少ASD儿童屏幕暴露问题[4]、基于性格特征而提倡的音乐教育[5]、游戏治疗[6]、结合触觉、平衡觉和本体感等方面的感觉统合训练[7]、高强度高密度的应用行为分析法等[8]。

近年来，研究者们开始关注ASD患者的脑部发育情况，更多地开始研究与改善脑发育相关的非侵入性治疗，例如经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等。其中，tDCS作为一种调节神经元活动的非侵入性治疗方法在ASD治疗中被广为研究甚至投入应用[9]。tDCS主要通过调节大脑区域网络的兴奋性[10]，调节神经元膜电位的亚阈值，从而促进或抑制突触传递[11]。针对ASD患者，有学者认为ASD患者存在右偏侧化的问题，即特定的大脑区域(大多为左半球)的激活存在不足[12]，也有学者认为ASD患者的症状是因镜像系统受损而致[13]。关于ASD病因的研究和推论层出不穷，但无论学者们着手于何种方向，运用tDCS针对ASD的治疗和研究其基本理论是“阳极激活，阴极抑制”[14]。

如今越来越多的研究开始倾向于tDCS在ASD中的应用。相较于TMS，tDCS并不需要患者长时间保持静止不动，这对于功能低下和活动过度的患者而言非常方便[15]，尤其是那些患有ASD和注意力缺陷障碍的儿童。目前tDCS在成人ASD或高功能ASD患儿的研究和应用较多，尤其是在认知、情感、行为等研究方面。

1 tDCS干预背外侧前额叶皮质在ASD中的应用

背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)是目前ASD中较为常用的刺激部位，尤其是左侧DLPFC。Schneider等[16]的研究选择tDCS阳极作用于参与执行功能的左DLPFC上，用以改善语言功能，尤其是语法和词汇的习得，同时分析了tDCS对于ASD患者语言和认知功能脑区的调节作用，证实了tDCS阳极作用于左半球可能有助于促进ASD个体大脑的激活。在Jacobson等[17]的研究揭示了tDCS的有效性与所测试的运动、认知等功能以及阴阳电极的极性相关，且tDCS阳极的刺激对认知功能有更大的影响之后，关于语言、认知方面与tDCS阴阳极在DLPFC作用相关的研究开始不断增加。例如D'Urso等[18]为了降低左DLPFC区域的皮质兴奋性，选择在该区域上进行了阴极刺激，在接受连续10个工作日每天20min的1.5 mA的tDCS刺激后，8名年轻成人ASD患者的异常行为被成功改善；而Amatachaya等[19]考虑到ASD患者左半球区域激活不足，选择了阳极1 mA的tDCS刺激作用左DLPFC持续20min，从而达到促进和改善的作用。Hikmat等[20]基于ASD镜像神经元系统理论研究[21]，在左右DLPFC双侧均进行1mA的tDCS阳极刺激20min，以改善沟通交流、认知等能力。结果证明，进行双侧tDCS阳极刺激的ASD儿童在10次治疗后的社会认知和沟通能力有显著改善。

另外一个调控DLPFC的研究方向是情绪和情感障碍。除了语言和认知能力外，情绪和情感控制问题一直是ASD长期以来难以解决的问题。情感淡漠、情绪失控等方面的问题常常让家长束手无策。Etkin等[22]通过功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)测量用以确定经典Stroop范例的变体，即情绪化的面部表情Stroop任务执行过程中潜在的大脑动力学数据，提出DLPFC和杏仁核与情感冲突检测相关。Aishani等[23]针对ASD典型人群，分析行为学和事件相关电位的数据，用以推断针对典型成人面部表情的神经处理的差异和影响。但无论是在fMRI抑或是脑电图的研究中，大脑的激活与行为之间的联系都仅仅建立在相关推论上[24]。而tDCS作为一种重要的非侵入性神经调控技术，可以直接通过弱直流电的刺激有效地改变神经元的活动和行为，电流在活动电极和参考电极之间通过颅骨进入大脑，从而降低或增强皮层的兴奋性[25]。

有研究显示ASD中感觉处理、认知、重复性刻板行为等可能是由半球间失衡所引起的[26]。闻芳等[27]用脑电熵值对ASD儿童作为评估标准。在已知ASD儿童的脑电熵值比正常发育儿童更低的情况下，研究者证明：tDCS作用于左DLPFC皮质区域后部脑区引起熵值上升的同时，提升ASD患者的大脑复杂度，平衡半球脑区，促进神经环路。

2 tDCS干预右侧颞顶交界区在ASD中的应用

右侧颞顶交界区(right temporoparietal junction，rTPJ)目前已被广泛建议作为与社会认知相关的关键枢纽[28]。因此tDCS作用于右侧颞顶交界区已被研究用来解决ASD儿童的社会认知以及社交技能问题，特别是对于情感口语流利性的提高[29]。

社会认知和社交技能所包含的内容除了沟通交流对话，还包括共情、意图信息的理解、自身情绪调控等方面。Esse等[30]在个案中将阳极以1.5mA的强度置于rTPJ，治疗8d，每天30min，用以提高高功能成人ASD的社交功能；而后他们[9]用同样的位置针对6例成人ASD患者使用真假刺激的对比方式，2.0mA的治疗持续30min后即刻测评，结果显示刺激改善了同理心和基于情感的口语表达流利度。他们所得到结果与Sellaro等[29]研究结果相似，即rTPJ在较高水平的社会认知(例如共情)中起着至关重要的作用；同时证实rTPJ可成为ASD成人社会认知和情感词加工中的重要干预脑区；从而肯定了tDCS与ASD的治疗干预相结合的效果[9]。甘甜等[31]研究了另一个较高水平的社会认知—意图信息的理解，他们的研究着重于分析右侧颞顶交界区是否对助人意图加工起到了核心作用，1.5 mA持续20min的tDCS阴极刺激是否会影响道德判断中对助人意图信息加工。结果证实rTPJ在助人行为中的重要作用，并提示可以运用tDCS对ASD患者助人意图信息的理解进行加工，从而推动ASD患者的社会参与性和技能的提高。

3 tDCS应用的安全性

tDCS的研究在很大程度上所采用的是哥廷根协议，其中包括使用时需要25cm2～35cm2的湿海绵，施加的电流大致为1～2mA，持续时间20min[32]。这是在经过反复验证和试验后，在成人中被确认的安全标准。而相较于其他病种，tDCS在ASD中的使用除了成人以外，还包括了儿童。儿童和成人之间的神经解剖学差异，例如灰质白质体积的相对比例、头围大小等方面都有可能会导致研究中所观察到的表面电场的变化[33]。因此，对成人来说较为安全和有效的标准可能并不完全适用于儿童。而当治疗或研究延伸到儿科人群时，美国食品药品监督管理局和欧洲联盟条例都会提出需要特别注意剂量的选择[34]。Kilaru等[33]在关于儿童tDCS剂量方面的试验显示在儿科人群中施加2mA或更大电流强度需要谨慎。

文献中关于tDCS在ASD儿童和青少年中应用安全性的描述很少，其中的一部分是基于经颅电刺激(transcranial current stimulation ，tCS)所衍生的。Krishnan等[35]就安全性问题对超过191例接受过tCS的儿童进行了研究分析，显示没有受试者经历过任何重大的副作用，且有约60%的研究报告分析指出tCS耐受性良好。他们对于tCS在患有神经系统疾病和神经精神疾病的儿童和青少年中应用的安全性问题总结中提示“发红”、“轻微刺痛”、“发痒”和“灼热感”虽然是最常出现的轻微且短暂的不良反应，但这些不良反应轻微且不可避免，同时相较于成人，儿童和青少年出现的此类不良反应更少。此外，目前罕有关于tDCS诱发癫痫发作的病例报道出现[11]。因此tDCS作为治疗措施其安全性较强，可以成为神经系统疾病和神经精神疾病的儿童和青少年的长期干预措施。

虽然tDCS适用性较为广泛，耐受性和安全性较好，但与其他的非侵入性治疗一样，头部含有金属、装有起搏器等患者要被排除在治疗范围之外[11]。如果患者不予配合或者无法忍受治疗，也会被排除在外，例如在D'Urso等[18]的研究中有两位ASD患者就因为无法忍受而中断治疗。tDCS的适用人群并没有严格的规定，成人和儿童均可使用，但在给儿童使用tDCS时应当更为谨慎，可以通过心率变异性、呼吸频率、血压等重要参数进行监测和分析[36]，以防因为剂量问题产生不良反应。

4 总结

目前关于tDCS在ASD中的应用基于“阳极激活，阴极抑制”的理论主要着重作用于DLPFC和rTPJ这两个区域[14]，以改善ASD患者语言交流、社会认知、情感、行为等方面。从各项研究可以发现，DLPFC所能够作用的区域较广，从语言习得到认知再到刻板行为的改善都显示有一定的效用，因此DLPFC是目前tDCS作用于ASD患者的重要脑区。而关于rTPJ的研究多着重于社会认知和社交技能，这一部分的能力要求较高，所显示的效果体现不是即刻的，因此虽也有部分研究，但范围较窄。

目前为止，关于tDCS对于6岁以下ASD儿童的研究较少。因此，对于低龄ASD儿童是否适用、是否有更优的治疗手段，还需要进一步研究。同时，tDCS的疗程时间、强度、疗程间隔等参数，以及所伴随的药物治疗和个体特征等方面还需要进一步探讨研究，而不是单纯的阳极激活，阴极抑制概念[14]。这些方面的关注，将促进对于ASD患儿个体方面的研究，不同的ASD儿童所应用的神经调控的剂量、时长、部位都不相同。虽然目前为止tDCS被证实其安全性较高，但由于tDCS作用的ASD患者多为儿童，在安全性和耐受性方面还需要长期不断的观察和检验。此外，一部分ASD儿童会有癫痫、注意力等方面的用药，如何在用药的情况下达到协同治疗，或者运用tDCS治疗缓解药物的副作用，达到最佳治疗效果，也将成为研究的新方向。