肥厚型心肌病患者心源性猝死风险的识别及预防

陈刘林，郝春艳

(1山西医科大学第一临床医学院，太原 030001；2山西医科大学第一医院老年病科，太原 030001)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种非均质性心肌病，在中国成年人中其患病率为 80/10 万[1]，是年轻人心律失常性心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、心力衰竭和心房颤动的重要原因，我国成年人每年发生SCD的风险范围为0.5%～2.0%[2]。其发病机制与肌节和肌丝相关蛋白编码基因的常染色体遗传突变有关[3]。这些突变的临床后果多种多样，从完全无症状到最严重的结果，SCD占该人群死亡数的50%以上。大多数病例发生在未确诊的个体中，表明进一步减少SCD发生存在挑战[4]。本文简述HCM患者发生SCD的可能机制，重点概述与SCD相关的风险因素及预防治疗。

1 HCM发生SCD的可能机制

HCM死亡的三大主要原因是SCD、心力衰竭和血栓栓塞，而SCD多与致命性心律失常相关(如室速、室颤、停搏、严重的传导阻滞)[1]。

1.1 室性心律失常

HCM患者发生SCD的主要原因之一是室性心律失常，包括非持续性室性心动过速(nonsustainted ventricular tachycardia，NSVT)、持续性室性心动过速或室颤等，尤以NSVT更为常见。细胞内Ca2+稳态的改变和晚期Na+电流的增加可能导致早期和延迟后去极化的发生，使患病的心肌细胞发生心律失常事件[5]。

其他可能的潜在机制[6]，包括由心肌细胞紊乱、纤维化和间隙连接破坏引起的微小和大量折返。 此外,许多患者有心肌缺血和自主神经功能异常的 证据,这些异常可能触发或调节对室性心律失常的 敏感性。

1.2 心室重构

HCM主要由肌节蛋白突变引起，具有多种不同的表型，从不对称的室间隔肥厚，伴或不伴左室流出道梗阻，到左室中度扩张，伴或不伴心尖室壁瘤形成和明显的终末期扩张，SCD可以发生在任何阶段。

现有证据表明[7，8]，包括猝死在内的严重临床事件更有可能发生在病理转换点和重塑阶段。HCM的动物模型提供了一个机会以确定组织水平的炎症是否发生及何时发生，可能涉及细胞外杀菌网(extracellular traps，ETs)的潜在机制，以及它们是否参与了HCM的表型变异、病理重塑和从肥厚状态(以心肌肥大为特征)向扩张性状态(心肌破裂、收缩功能受损)的转变[9]。通过了解这些机制，进行研究干预，或可影响HCM患者的SCD结果，降低风险。

除上述机制外，仍需更多研究探讨HCM患者发生SCD的可能机制。

2 HCM患者发生SCD风险因素的评估

识别SCD风险因素，有助于对HCM患者进行早期干预，并减少SCD的发生。结合2014 欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)指南[10]，HCM患者SCD风险因素包括以下内容：SCD家族史、不明原因的晕厥史、NSVT、最大左室壁厚度、左房大小、运动时血压异常反应、静息左室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)梯度。上述危险因素多已明确，本文将不再过多叙述。

除2014 ESC指南中的风险因素外，已有研究指出其他多种可能影响HCM患者发生SCD的风险因素。

2.1 高强度的运动

运动被认为促进室性快速性心律失常，因此，国际标准建议HCM患者避免剧烈的身体活动和竞争性运动[10，11]。

农村文化是农村现代化的灵魂，农村文化建设是农村现代化建设的关键。乡镇企业的发展、农民流动的增加、城镇文化的冲击、民族化与世界化的融合都对农村文化变迁产生了重大影响。当前，我国农村文化建设困难重重，有经济层面的原因，也有文化大环境的影响，更重要的是农村文化主体——农民的变迁，促使农村文化发生变革。

Weissler-Snir等[4]研究中发现，绝大多数死亡发生在休息(64.8%)或轻度活动(18.5%)期间，≤20岁人群中HCM相关的SCD有80%与运动有关，而>20岁人群中<5%的SCD与运动有关。高强度的运动可能会诱发易感个体的致命性心律失常。因此，目前所有的指南都建议HCM患者避免高强度运动或竞争性运动。

2.2 B-型钠尿肽水平升高

在许多HCM患者中，B-型钠尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平升高被证明是死亡率的一个重要的预测因素。有研究表明[12]：高BNP水平(>312 pg/mL)患者的猝死风险和联合终点(潜在致命性心律失常事件)，明显高于低BNP水平(≤312 pg/mL)患者(P=0.001和P<0.001)；BNP水平升高可能与HCM患者的猝死、潜在致命性心律失常事件有关。

BNP作为一种广泛用于评估心力衰竭严重程度及预后的生物学指标，高BNP水平的HCM患者往往合并更高的纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级，是HCM患者相关不良预后的独立决定因素[13]。结合目前的HCM指南，测量BNP可能有助于对HCM患者的猝死风险进行分层。

2.3 磁共振晚期钆增强

心肌纤维化在心脏磁共振影像上表现为晚期钆增强(late Gadolinium enhanced, LGE)。已有研究认为心肌纤维化可能引起这部分心肌发生室性快速心律失常在内的恶性心律失常，其通常被认为是恶性心律失常的潜在底物。

有研究报道，心脏磁共振检查结果显示LGE是SCD的独立预测因子，同时证明LGE程度与SCD的风险增加有关，与无LGE的HCM患者相比，随着LGE程度的增加SCD事件风险不断增加[14]。

2.4 正电子发射断层显像

对于HCM患者，在无心外膜冠状动脉疾病的情况下，通过正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)测量静息期和最大血管舒张期的心肌血流量，结果显示，HCM患者冠状动脉血流储备明显受限，这为微血管功能障碍提供了强有力的证据[15]，通过PET显像也可以发现HCM患者有显著的SCD风险[16]。

2.5 左室整体纵向应变和左房容积指数

左室整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)和左房容积指数(left atrial volume index，LAVI)近年来被提出作为几种心血管疾病新的预后因素。一项评估GLS和LAVI对HCM患者预后价值的研究[17]得出结论，在HCM患者中,GLS和LAVI独立于主要终点全因死亡率、心脏移植及SCD、适当的ICD治疗；与GLS或LAVI受损患者相比，GLS和LAVI正常患者的累积无事件生存率最高。GLS和LAVI或可作为HCM患者发生SCD的预测指标。

2.6 基因检测

根据临床病史、家族史、心电图和超声心动图表型，HCM基因检测可作为临床诊断HCM的Ⅰ类适应证[18]。然而，目前支持使用基因检测来识别SCD高危患者的证据较少。

研究表明[19]，即使在一个主要的HCM基因中可能致病的突变已经被发现，进一步的基因筛选是有必要的。此外，该研究指出FHL1可能是一个被低估的HCM和SCD基因。

2.7 心尖室壁瘤型HCM

少数HCM患者(患病率约2%)发展为左室心尖室壁瘤[20]。由于进行性的心力衰竭和SCD，这些患者的预后较差。有研究显示，大部分临床和超声心动图参数在心尖室壁瘤型HCM患者和非心尖室壁瘤型HCM患者之间具有可比性[21]。心尖室壁瘤型HCM患者与非心尖室壁瘤型HCM患者相比，发生SCD的风险较低，这主要是由于SCD家族史的发生率较低。因此，心尖室壁瘤型HCM被认为是一种不易发生SCD的HCM。然而，单纯将心尖室壁瘤型HCM定义为“良性”并不准确，其具有左室中部梗阻及心尖动脉瘤形成的病理特点，可能发生持续性室性心动过速或心室颤动等心律失常事件，进而出现SCD[22]。

其他可能影响HCM患者SCD风险的危险因素还包括心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)细胞外容积[23]、高T2加权信号强度[24]、QRS波[25]、J波[25]、左室机械弥散[26]、发病年龄轻[1]、同时携带多个基因突变等[1]。

3 HCM患者SCD的筛查

对于HCM患者，有很多研究指出了一些较为明确的筛查方法，以尽早识别风险因素。

3.1 超声心动图结合基因检测

研究发现，使用超声心动图对所有美国新兵进行HCM筛查，阳性率高，然而，该方法的代价高昂[27]；用基因测试筛选所有新兵可能具有成本效益，虽然阳性率尚可，但假阴性病例数增加。而采用基因检测和超声心动图检查相结合的联合筛查方法，有可能挽救生命，并降低成本。

3.2 自然语言处理算法

电子病历中储存的数字信息可能被用于支持决策，实现相关数据的自动检索、汇总和分析。由提供者创建的患者病历记录中包含丰富的信息[28]，自然语言处理(natural language processing，NLP)算法自动从文本中提取信息，获取所需要的信息[28,29]。

已有研究首次报道了NLP系统从HCM患者的病历记录中成功提取晕厥、SCD家族史和HCM家族史[30]。NLP算法可能加快从病历记录中提取临床相关信息的速度，从而优化临床工作流程，更早识别HCM患者发生SCD的风险，以进行早期预防，减少SCD的发生。

4 HCM患者SCD的预防

4.1 药物治疗

HCM药物治疗的目的是减轻劳力性呼吸困难、心悸、心绞痛等症状，提高患者的生活质量。β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂通过抑制交感神经刺激改善劳力性呼吸困难和胸痛；通过降低心脏收缩期的心率、收缩力和心肌应力来降低耗氧量，并增加舒张充盈期。尽管这些药物的药理作用明确，但并不能减少室性心律失常或猝死的发生率[10，11，31]。

4.2 植入式心律转复除颤器植入

植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入在将HCM从预后不良转变为死亡率与普通疾病相当的过程中发挥了重要作用。自21世纪初以来，人们一直在寻求SCD预防和不必要的ICD放置之间的平衡。

2014年《HCM诊断与治疗ESC指南》[10]推荐ICD植入用于以下患者，前提是患者预期寿命超过1年。(1)Ⅰ类推荐：因室性心动过速或室颤而导致心脏骤停或自发性持续性室性心动过速，进而导致晕厥或血流动力学障碍的患者；(2)Ⅱa类推荐：HCM-SCD风险模型利用8个预测因子计算SCD的个体化5年评估，分别为：年龄、最大左室壁厚度、左房内径、LVOT梯度、SCD家族史、NSVT、不明原因晕厥。根据该模型，经过详细的临床评估，5年SCD风险估计≥6%的患者；(3)Ⅱb类推荐：经过详细的临床评估，5年SCD风险在4%～6%之间；(4)不推荐：5年SCD风险<4%，且没有其他临床特征证明对预后有重要意义的患者。

有SCD风险的HCM患者可能通过植入ICD得到保护，但这种保护会带来不适当的电击和设备相关并发症的风险，如感染和血管损伤。目前ICD系统的并发症发生率有所降低，但仍不容忽视。

4.3 手术治疗

室间隔肌切除术和酒精性室间隔消融术属于有创性的治疗方法，有助于缓解难以治疗的患者的症状。据报道，室间隔肌切除术可降低LVOT梯度，并可缓解90%的HCM患者的症状[32]。

Ommen等[33]报道了室间隔肌切除术患者的生存率优于未手术患者，生存率的改善表明SCD的发生风险降低。预计LVOT梯度缓解后，梗阻患者的风险评分将发生变化，单个患者的SCD发生风险在室间隔肌切除术后可能会改变。

5 总 结

HCM是一种常染色体显性遗传性心肌病，大多数HCM患者一生中出现的症状都很轻微。然而，HCM患者有室性心律失常和SCD的风险，SCD是HCM最严重的并发症，也可以是HCM患者最初的表现。虽然已有指南用于HCM患者SCD风险识别，但多项研究指出指南的应用价值有限。

2011美国心脏协会(Americian College of Cardiology/Americian Heart Association ACC/AHA)策略在预测终止潜在致命性室性快速心律失常的事件方面具有高度敏感性[34]，且优于ESC风险评分。而ESC模型在识别不太可能发生事件的患者时具有更高的特异性，这可能会减少低风险患者的ICD植入[35]。

总体来说，有效预防HCM患者SCD的发生风险，单凭借指南推荐的风险因素识别，可能会导致部分HCM患者不能得到及时治疗。我们需要从根本上认识到HCM患者发生SCD的可能的病理机制，明确可能的危险因素，及早进行合理干预，严重者行手术治疗，才能在预防HCM患者的SCD风险上取得进步。