高强度聚焦超声在中晚期肝癌中的临床应用进展

陈诚，王俊杰，吴涯昆

（1.遵义医科大学 研究生院，贵州 遵义 563000；2.遂宁市中心医院 肝胆外科，四川 遂宁 629000）

据最新统计，肝癌在全球范围内的发病率居第六位，是癌症相关死亡的第三大常见病因[1]；在我国为第五位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，5年生存率约为12.1%[2-3]。手术切除是肝癌的首选治疗方式，但因肝癌起病隐匿，仅有约20%～30%的患者拥有手术机会，且手术切除后5 年肿瘤复发转移率高达50%～70%[4]。对失去手术机会的中晚期肝癌患者，目前治疗方式主要有肝移植、局部消融、放化疗、介入栓塞、免疫治疗及分子靶向治疗等。肝移植虽能获得较好的疗效，但受众较少，除此之外的其他单一或联合治疗方案均已出现“天花板效应”，对患者生存率的提升帮助非常有限，因此亟需寻找新的治疗方式。高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是我国具有原创性、领先性的非侵入性肿瘤消融治疗方法，超声通过聚焦后对肿瘤组织进行破坏，而正常组织得以保留，从而实现肿瘤无创治疗目的，其适应证主要为子宫肌瘤、子宫腺肌病、原发性及转移性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肿瘤等[5-6]。笔者所在单位近10 余年应用HIFU治疗良、恶性肿瘤的总体治疗量已近万例，是迄今全球HIFU治疗量最大的中心和全球HIFU手术培训基地。现结合我们的经验，对HIFU在中晚期肝癌中的应用综述如下。

1 HIFU的发展与原理

HIFU的发展历史可追溯到80多年前，Lynn等[7]在1942年进行聚焦超声的第一次动物实验，发表了第一份实验数据。1950年Fry兄弟[8]通过实验证实了HIFU无创治疗疾病的设想。随后HIFU开始被尝试用于临床上治疗疾病，但由于技术上的不成熟，其临床应用受到限制。1997年我国具有自主知识产权的“超声监控聚焦超声消融治疗系统”在重庆诞生。随后HIFU技术得到快速发展，认知度及实用性显著提高，开始被广泛应用到多种良恶性肿瘤的治疗中。临床应用初期，HIFU主要用于子宫肌瘤、子宫腺肌病等良性肿瘤的治疗，之后逐渐拓展到肝癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肿瘤等实体肿瘤中，并显示出较好的安全性和疗效，目前已成为实体肿瘤局部消融治疗的一种重要手段。

HIFU的原理主要通过热效应和机械效应引起组织坏死和细胞破坏，从而实现肿瘤的消融目的[9]。其中，热效应起主要作用，超声通过聚焦后非常精准地到达肿瘤组织，肿瘤组织吸收超声能量后温度升高到60 ℃以上，从而引起蛋白质变性和凝固性坏死，而不会损伤周围健康组织。机械效应包括微流、辐射力和声空化，其中声空化包含惯性空化和稳定空化，这两种空化产生的局部高温、高压环境会引起靶区组织的坏死和细胞损伤[10-12]。此外，HIFU不仅直接破坏肿瘤细胞，减少其分泌免疫抑制细胞因子，还能引起血液循环中自然杀伤细胞、CD4淋巴细胞数量增加及CD4/CD8淋巴细胞比例升高，从而参与人体免疫功能调节[13-15]。HIFU消融后坏死的肿瘤细胞可释放出肿瘤抗原和损伤相关分子，人体抗原呈递细胞识别到这些肿瘤抗原后，引起免疫细胞大量增加，发生免疫应答，人体抗肿瘤能力得到增强[12,16]。

2 HIFU在中晚期肝癌中的应用

在消化系统恶性肿瘤的综合治疗中，肝癌与胰腺癌是HIFU最早的适应证之一。肝癌患者确诊时大多为中晚期，其治疗虽已进入多学科综合治疗为基础的诊疗模式，但总体而言疗效有限。HIFU技术经过20 多年的发展，以无创、精准、无辐射、可重复和适形治疗等优势在中晚期肝癌中取得不错效果。

目前文献报道HIFU治疗中晚期肝癌的常见不良反应包括发热、疼痛及治疗区域皮肤烧伤、水肿等，经过对症处理后均实现痊愈，很少出现肝脓肿、胆道梗阻等并发症。随着HIFU在肝癌消融领域的广泛应用，越来越多研究发现肝癌患者可以从中获益，患者的生存时间及生活质量均得到改善[17-19]。一项针对经HIFU治疗的85 例原发性肝癌和190 例转移性肝癌[直径分别为（4.94±1.67）cm和（5.37±1.90）cm]的回顾性研究表明：原发性肝癌患者和转移性肝癌患者均取得较好治疗效果且无严重并发症发生，术后1 年生存率分别为70.69%和48.00%[20]。Sehmbi等[21]对24篇文献中HIFU治疗的940例肝癌患者进行系统评价结果显示HIFU应用于肝癌是安全、可行的，并且通过和其他治疗方式的联合应用，可以在不增加不良反应的情况下提升疗效。

笔者团队从2010 年开始将HIFU应用于不可手术切除中晚期肝癌，已累计300多例。我们的经验，总体而言HIFU在中晚期肝癌的治疗中是安全、有效的，能实现与微波消融和射频消融类似的消融效果，且并发症更少，总治疗费用更低。特别是对有少量腹水、轻度凝血功能异常、穿刺风险高等有创操作有相对禁忌证的中晚期肝癌患者，HIFU则可作为更适宜的选择。HIFU在消融肝脏肿瘤细胞时受到患者呼吸运动及肋骨对声通道的影响，患者肿瘤具备安全的声通道是其治疗的前提条件。由于HIFU在中晚期肝癌的应用目前仅在较少的中心开展，文献报道最多的病例数为275例[20]，样本量尚较小，其治疗的安全性和有效性还有待更多前瞻性、多中心、大样本的临床研究进一步证实。

3 HIFU联合其他治疗在中晚期肝癌中的应用

单一的治疗方式对中晚期肝癌患者获益非常有限，现阶段的肿瘤治疗理念应是在多学科诊疗模式（MDT）下，对患者选择个体化的综合诊疗方案。同时，基于肝癌的特性，HIFU作为一种局部消融治疗手段，对于肿瘤体积较大，数量较多，临近大血管或重要脏器的中晚期肝癌患者，HIFU作为一种姑息性治疗方式，疗效有效，还需联合其他治疗方式协同提高疗效。

3.1 联合TACE

经动脉化疗栓塞（trans arterial chemoembolization，TACE）是常用的肝癌非手术治疗方法，主要通过化疗药物的直接细胞毒性作用和栓塞供血动脉，间接引起细胞缺氧、坏死[22]。然而，TACE治疗后导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，这种缺氧环境会刺激血管内皮生长因子活化，从而促进新生血管形成，使得残留肿瘤细胞容易复发和转移[23]。HIFU与TACE联合能达到“1+1 ＞2”的效果，肿瘤组织经TACE治疗后血供减少，从而减少因血液流动带走的能量损失；同时残留于肿瘤组织中的碘油等物质又能提高HIFU消融的能量沉积[21]，从而提高联合治疗的效果。文献报道HIFU与TACE联合应用于中晚期的肝癌患者，能够明显增加患者的生存时间，与单一TACE治疗中晚期肝癌相比不良反应发生率无统计学差异[24-26]。Cao等[27]对9篇文献中736例中晚期肝癌患者分别接受TACE治疗（369例）和HIFU联合TACE治疗（367 例）的疗效进行Meta分析显示联合治疗可明显提高肿瘤细胞反应和肝癌患者的1、2、3年生存率。TACE联合HIFU可达到协同增效的目的，与单一TACE相比患者的获益更大，且不良反应的发生率未见明显增加，对于临床上合适的肝癌患者应进行联合治疗。

3.2 联合放疗

肝癌的放射治疗是一种局部治疗方式，主要通过电离辐射起治疗作用，直接或间接引起肿瘤细胞的DNA双链断裂，导致肿瘤细胞死亡[28]。既往肝脏定向放疗通常需要对整个肝脏进行治疗，由于辐射导致的放射性肝损伤等并发症发生风险高，因此放疗在肝癌的综合治疗中受到限制[29]。但随着放疗技术的突破，使得放疗辐射能够得到精准传递，增强对肿瘤细胞的破坏作用，同时还能减轻放疗所带来的副作用[30]。HIFU与放疗联合治疗中晚期肝癌患者可以弥补彼此间的缺陷，起到优势互补，协同增敏作用。HIFU的热效应可改善肿瘤细胞的缺氧状态，增加放疗的敏感性；同时HIFU能够抑制放疗后肿瘤细胞的自我损伤修复，并对S期的肿瘤细胞具有直接的破坏作用[31]。Wang等[32]将160例直径为12.5～18 cm巨大肝癌分为联合治疗组（HIFU+放疗）和单一治疗组（放疗），结果显示，联合治疗组1年、3年、5年生存率分别为33%、20%、13%，而单一治疗组1年、3年、5年生存率分别为21%、14%、1%，联合治疗组生存率高于单一治疗组，两组并发症发生率无明显差异。王磊等[33]将80例中晚期肝癌患者随机分为2组，给予观察组放疗联合HIFU治疗，对照组进行放疗，结果显示，观察组肿瘤治疗总有效率高于对照组（73.68%vs26.19%），中位生存时间较对照组长（33.6个月vs18.0个月）；观察组1、2、3、5年总生存率明显优于对照组。上述研究表明，HIFU联合放疗可使肝癌患者从中获益，在不增加不良反应的前提下能延长中晚期肝癌患者的存活时间。但目前HIFU与放疗相联合治疗肝癌的临床研究较少，其临床疗效和安全性还需要进一步去探索。

3.3 联合中医药治疗

近年来，中医药在恶性肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要的作用，已成为一种流行的抗肿瘤疗法。研究显示，中医药具有抗肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡，免疫调节和镇痛作用，可通过多种机制来抑制肿瘤的生长、扩散和转移，从而达到抗肿瘤的目的[34-35]。HIFU与中医药相结合可治疗包括肝癌、胰腺癌在内的多种消化系统恶性肿瘤，并取得不错疗效。一项对128例中晚期肝癌患者的研究结果显示，使用HIFU联合复方苦参注射液治疗的肝癌患者，其总体有效率要显著高于单纯使用HIFU治疗的肝癌患者（P＜0.05），联合治疗方案在缓解疼痛、腹胀、发热、黄疸等症状上效果更好[36]。王宇立等[37]的研究也得出类似的结果。HIFU技术与中医药都诞生于我国，两者联合在缓解中晚期肝癌患者的临床症状和延长患者的生存时间相较于单一疗法占有优势。

3.4 联合分子靶向及免疫治疗

临床上以索拉非尼为主的分子靶向药物和纳武利尤单克隆抗体为主的免疫药物得到广泛应用，已成为肝癌综合治疗的重要组成部分[4]。但对于中晚期肝癌患者，单一分子靶向治疗或免疫治疗效果往往有限，部分患者在治疗后不久便出现耐药和疾病进展[38]。为进一步提高肝癌的治疗效果，制定不同的联合治疗方案已成为研究热点。Wu等[39]发现与单独HIFU治疗相比，HIFU联合索拉非尼治疗可抑制小鼠HepG2肝癌移植瘤的生长，使其HIF-2α、VEGFA和微血管密度降低，提示联合治疗在破坏肿瘤细胞的同时还能抑制肿瘤细胞合成与分泌HIF-2α、VEGFA等细胞因子，抑制肿瘤细胞的增殖。但在临床上将HIFU与分子靶向或免疫治疗相联合的方案是否能增加中晚期肝癌的总体疗效，还需要进一步去探索。

4 小结与展望

HIFU作为具有无创、可重复治疗、安全性较好、卫生经济学价值高等特点，在治疗中晚期肝癌时可以提高患者的生存期，增强人体免疫系统抗肿瘤能力，且其与TACE、放疗、中医药联合治疗可进一步延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。近年来，肝癌的免疫治疗与靶向治疗正在临床上广泛应用，其与HIFU联合的疗效将值得期待。相信随着HIFU技术的不断发展，将在中晚期肝癌患者综合治疗中发挥更大的作用。