盐水负荷试验在原发性醛固酮增多症诊断中的研究进展

李可立 骆 秦 洪 静

一、原发性醛固酮增多症的定义及危害

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是由单侧或双侧肾上腺自主分泌过多的醛固酮而造成的以高血压为主，伴或不伴有低血钾为特征的疾病，其在高血压患者中的发生率为5%～10%，在难治性高血压患者中的发生率可达17%～23%[1]。醛固酮过量分泌不仅会导致高血压，一些动物模型的实验证据表明醛固酮过量与血管、血管周围炎症、氧化应激及纤维化相关[2]。1篇纳入了31项研究，包括3838例PA患者和9284例原发性高血压患者的Meta分析中显示了PA患者的心脑血管疾病发病风险成倍增加。PA患者还可表现出代谢改变，如代谢综合征和糖尿病的发生率增加[3]。

二、原发性醛固酮增多症的诊断步骤

PA的诊断主要包括筛查试验、确诊试验及分型诊断3步。根据2016年美国内分泌学会临床实践指南，PA的筛查主要依据血浆醛固酮与肾素的比值(aldosterone-to-renin ratio, ARR)，当该值升高[多数中心以20～30(ng/ml/h)/(ng/dl)为切点]时，提示筛查试验阳性，但影响该检测的干扰因素较多，在初筛阳性的高血压患者中，有30%～50%会出现假阳性[4]。为了排除这些假阳性结果，需进行确诊试验以明确PA的诊断。目前指南推荐的PA诊断试验主要包括盐水负荷试验、卡托普利试验、氟氢可的松抑制试验及口服钠负荷试验4种。在PA所有诊断试验中，氟氢可的松抑制试验是公认诊断PA最可靠的方法，但由于其诊断过于繁琐、费用昂贵、药物难以获得等原因难以广泛开展。与氟氢可的松抑制试验比较，盐水负荷试验与卡托普利试验过程简便，在临床上应用较为广泛。在经过确诊试验考虑为PA的患者可进一步行肾上腺静脉取血术(adrenal venous sampling，AVS)以明确分型，从而为后续制定治疗方案提供依据。

三、盐水负荷试验与卡托普利试验的诊断机制及应用

1.盐水负荷试验(saline infusion test，SIT)：盐水负荷试验是目前临床上应用最为广泛的PA确诊试验。在正常情况下，通过静脉注射0.9%NaCl注射液可使血钠及血容量增加，大量钠盐进入肾单位远曲小管可抑制肾小球旁细胞分泌肾素，从而抑制血管紧张素及醛固酮的分泌，使血中肾素、血管紧张素及醛固酮的水平降低，而在PA患者中由于醛固酮为自主产生，进行该试验后醛固酮水平不会被明显抑制。在进行该试验时，要求患者在试验前保持仰卧位或坐位30～60min，并在4h内匀速注射2L 0.9%NaCl注射液,在整个测试过程中患者需保持仰卧位或坐位，然后在盐水负荷试验前后分别抽取血液样本。2016年美国内分泌学会临床实践指南指出盐水后血浆醛固酮的水平低于5ng/dl时可排除PA，而>10ng/dl时则诊断为PA，若处于5～10ng/dl被认为处于灰色地带，其诊断需结合临床表现而定。有研究指出，盐水后醛固酮水平在5～7ng/dl时，对PA的诊断具有较高的敏感度和特异性。在Rossi等[5]进行的1项前瞻性研究中，对319例接受仰卧位盐水负荷试验的患者进行分析，得出诊断PA的最佳盐水后醛固酮切点值为6.8ng/dl，敏感度为83%，特异性为75%。由于不同中心发现的最佳切点不一，因此目前尚无统一的标准，针对处于灰色地带的可疑PA患者，可通过其他确诊试验或结合临床表现以进一步诊断。

2.卡托普利试验(captopril challenge test，CCT)：卡托普利试验的作用机制在于生理情况下，血管紧张素能促进醛固酮的分泌，而卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，能通过抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转换，从而抑制醛固酮分泌。在PA患者中由于醛固酮的产生不依赖或仅部分依赖于肾素、血管紧张素系统，因此给予卡托普利后醛固酮分泌不被抑制。该试验要求受试者在晨起静坐至少1h后口服25～50mg的卡托普利，在试验开始前抽取血样，在2h后进行血浆肾素、醛固酮及皮质醇的测定，若血浆醛固酮被抑制到30%以内则可诊断为PA。近年来也有研究指出，使用CCT后醛固酮诊断PA有更高的诊断性能。Meng等[6]研究发现，CCT后醛固酮相比于CCT后醛固酮抑制率具有更高的诊断准确性。在该研究中，研究者将受试者分为PA组和原发性高血压组，分别通过卡托普利试验后，PA组的血浆醛固酮下降了14.2%，原发性高血压组的血浆醛固酮下降了17.7%，两组血浆醛固酮抑制的程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，因此以醛固酮抑制率作为诊断指标较难区分PA与原发性高血压患者。采用CCT后醛固酮作为诊断PA的标准时其受试者工作特征曲线下面积(area under roc curve，AUC)为0.933，敏感度为87.0%，特异性为91.8%，阳性预测值为96.1%，阴性预测值为75.0%，能较好区分PA和原发性高血压患者。CCT后ARR值的诊断价值也在许多研究中进行了探讨，在最近1篇纳入了26项研究的Meta分析中对上述情况进行了汇总[7]。这项分析显示，通过对CCT后醛固酮及CCT后ARR进行的亚组分析，发现CCT后醛固酮的合并AUC为0.94，合并敏感度为88%，合并特异性为83%；CCT后ARR的合并AUC为0.90，合并敏感度为84%, 合并特异性为83%，二者的诊断性能比较差异无统计学意义(P>0.05)。虽然卡托普利试验的诊断方式仍存在争议，但作为一种简便、安全、经济且具有较高诊断性能的试验，它在临床中的应用也较为广泛。

四、盐水负荷试验与卡托普利试验的比较

鉴于目前普遍认为盐水负荷试验及卡托普利试验具有较好的临床应用价值，也有一些研究者对两者进行了比较。Meng等[6]研究发现，SIT后醛固酮诊断PA的AUC为0.972，而CCT后醛固酮诊断PA的AUC为0.933。SIT与CCT对PA的阳性预测值分别为97.2%与96.1%，阴性预测值分别为80.7%与75.0%，提示在诊断PA方面，SIT较CCT略有优势，但差异无统计学意义(P>0.05)。Rossi等[5]研究发现，CCT与SIT的诊断性能相似，但当患者尿钠低于130mmol/L时，CCT的诊断性能会明显变差，从这点上说，SIT较CCT具有更好的稳定性，不受钠摄入的干扰。国内重庆PA研究团队以氟氢可的松抑制试验作为金标准，比较了SIT与CCT诊断PA的准确性[8]。通过对135例PA患者和101例原发性高血压患者分别进行上述3项试验后的对比，该研究发现CCT与SIT的诊断准确性比较，差异无统计学意义(P>0.05)。除此之外，Nanba等[9]对120例日本高血压患者进行CCT、SIT试验后，发现CCT的敏感度为87%，而SIT的敏感度仅为63%，提示SIT的诊断性能不如CCT(P<0.05)。

在最近的Meta分析中，对既往研究进行了回顾总结，发现CCT的合并AUC为0.921，合并敏感度和特异性分别为87%和84%，而SIT的合并AUC为0.923，合并敏感度和特异性分别为85%和87%，这显示CCT和SIT对PA的诊断性能比较差异无统计学意义(P>0.05)[7]。Lin等[8]还探讨了SIT联合CCT对PA的诊断价值，发现两种诊断试验的组合显示出更高的诊断准确性。联合试验的AUC为0.91，而单用SIT的AUC为0.83。在SIT结果不确定的亚组中，这种差距更为明显，单用SIT的AUC仅为0.58，而联合试验的AUC为0.79(P<0.05)。通过对以往研究的回顾，笔者发现SIT与CCT对PA的诊断价值无明显区别，但两者组合却对部分处于灰色地带的可疑PA患者具有较高的诊断价值。值得注意的是，在上述的大部分研究中，SIT所采用的体位为仰卧位，而Stowasser等[10]研究发现，在已知患者血浆醛固酮对体位变化有反应的情况下，采取不同体位的盐水负荷试验会有明显不同的诊断性能。

五、坐位盐水负荷试验与卧位盐水负荷试验的比较

既往研究进行的盐水负荷试验大多为卧位盐水负荷试验(recumbent saline infusion test，RSIT)，而不少研究发现RSIT的敏感度较差，可致单侧PA被漏诊。除此之外，由于不同体位测得的血浆醛固酮水平差异有统计学意义，因此通过坐位或卧位分别进行盐水负荷试验时可能产生不同的结果[11]。Ahmed等[12]在2014年进行的1项前瞻性初步研究中，发现坐位盐水负荷试验(seated saline infusion test，SSIT)与氟氢可的松抑制试验在诊断PA上具有显著一致性，而RSIT与氟氢可的松抑制试验的一致性较差。该研究发现，在24例确诊为PA的患者中通过SSIT确诊了23例，而通过RSIT仅确诊8例，其中RSIT漏诊了1例单侧PA、所有双侧PA和1个分型未定的PA。根据患者是否存在体位反应进一步分析，该研究发现在10例无体位反应的PA患者中，RSIT发现了7例阳性，而在14例有体位反应的PA患者中RSIT仅发现了1例。由此可见，RSIT诊断PA的敏感度明显差于SSIT，尤其对于存在体位反应的PA患者。该研究还对上述3个试验的血浆肾素活性进行了比较，发现氟氢可的松抑制试验及SSIT的肾素活性均较高，这反映了体位对肾素具有激活作用，因此体位反应性PA患者在卧位时血浆醛固酮水平较低，容易呈现假阴性。

由于研究规模较小，可能存在较大的试验误差，故在2018年Stowasser等[10]进一步扩大了样本量，该研究涉及100例同时接受氟氢可的松抑制试验、RSIT及SSIT的可疑PA患者，其中77例已明确诊断为PA。研究结果显示SSIT诊断PA的AUC为0.96，而RSIT诊断PA的AUC为0.80，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。当上述两个试验分别取各自最佳诊断切点值时，SSIT对PA的敏感度为87%，明显超过RSIT的38%，因此SSIT相对于RSIT具有更优越的诊断性能。除此之外，通过SSIT只有3例PA患者无法确定诊断，相对于RSIT具有更少的不确定结果，因此SSIT较RSIT具有更高的诊断稳定性。在国外研究的基础上，我国研究者也通过1项纳入93例PA和20例原发性高血压患者的研究，对SSIT在我国人群中诊断PA的价值进行了探讨[13]。该研究发现SSIT诊断PA的AUC明显大于RSIT(0.945 vs 0.828，P<0.05)，进一步验证了SSIT也适用于中国人群。

六、盐水负荷试验对PA分型及预后的预测价值

1.SIT对PA分型的预测价值：准确评估和定位醛固酮瘤(aldosterone-prod-ucing adenoma，APA)对PA的治疗至关重要，因为APA相对于其他类型的PA对血管损伤更为严重，出血性脑血管意外的发生率更高，但可通过外科手术治愈[14]。近期研究表明，通过手术治疗不仅可使PA患者心脑血管疾病的发生率下降，还可有效改善PA患者的生活质量，因此准确判断PA分型尤其发现可通过手术治疗的APA至关重要[15]。虽然AVS是PA分型的金标准，但具有侵袭性，可导致肾上腺出血、术后血栓等并发症，而且在不同中心其解释标准也不尽相同，它还具有不易开展、花费高等缺点，因此很多研究者致力于通过可靠的临床指标筛选出真正需要行AVS的PA患者。Stowasser等[10]的研究已经证实了SSIT对PA分型具有较好的预测价值。在最近1项研究中，进一步比较了SSIT与促肾上腺皮质激素兴奋试验对PA亚型预测的准确性[16]。促肾上腺皮质激素兴奋试验已被验证在东亚PA可疑患者中预测单侧亚型是有效的[17]。依据该研究结果，SSIT预测单侧PA的AUC显著高于促肾上腺皮质激素兴奋试验(0.907 vs 0.755,P=0.02)，提示SSIT在预测PA分型方面具有一定优势，其临床应用前景还有待于进一步验证和拓展。

2.SIT对PA患者肾上腺切除术后预后的预测价值：盐水负荷试验对PA患者术后预后的预测价值也在近年来的研究中被相继发现。2015年Weigel等[18]研究证明SIT后更高的醛固酮水平与PA患者更高的肾上腺切除术后缓解率相关，但该研究中APA的患者数较少。此后，在1项以PA患者为对象的研究中，扩大了APA样本例数，研究结果进一步验证了SIT对PA患者肾上腺切除术后预后的预测价值，提示若PA患者具有更高的体重指数、收缩压值及SIT后醛固酮值则在肾上腺切除术后可获得更好的血压控制[19]。Wu等[20]进一步比较了SSIT与CCT对PA患者肾上腺切除术后缓解率的预测价值，发现前者具有更好的预测性，并认为SSIT后醛固酮水平高于25ng/dl的患者在行肾上腺切除术后具有更好的临床结局，这有助于临床医生术前为APA患者进行肾上腺切除术的预后进行预测。虽然上述研究报道了SIT对PA术后预后的预测价值，但仍需在大样本人群中验证这一假设，以建立有效的预测模型。

七、展 望

PA是一种常见的内分泌性高血压，影响人体多个系统并对靶器官造成不可逆性损害，因此尽早明确诊断并进行特异性治疗尤为关键。通过对近年来PA确诊试验之一的SIT相关研究的回顾，总体而言，在诊断PA方面与卡托普利试验比较，差异无统计学意义。但需要注意的是，这种比较是基于卧位盐水负荷试验进行的，而近年来研究发现，SSIT比RSIT具有更高的诊断价值，因此SSIT是否优于卡托普利试验仍需要进一步比较验证。此外，SIT不仅可作为PA的确诊试验，还对PA患者的分型及预后具有预测价值，具有更广泛的临床应用前景。