提高以磨玻璃结节为表现的早期肺癌诊治水平

王慧 魏美慧 张晓菊

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，早发现、早诊断、早治疗是提高预后生存的关键。随着高分辨薄层CT(HRCT)的广泛应用和低剂量螺旋CT(LDCT)肺癌筛查的普及，肺磨玻璃结节(ground-grass nodule，GGN)的检出率明显提高。其中大部分为良性结节，多由局灶性间质纤维化、炎症、出血等引起；也有一部分持续存在的GGN最终诊断为肺腺癌。因此，有效鉴别GGN良恶性，重视GGN病理分类、诊断及治疗的最新进展研究，进一步提高临床医生对恶性GGN的精准诊治水平具有重要意义。

一、概述

GGN指CT表现为肺内局灶性、结节状、淡薄密度增高影，可见结节内部原有结构如血管、气道及小叶间隔等。根据实性成分含量，可以分为不含实性成分的纯磨玻璃结节(pure ground-grass nodule，pGGN)和含有部分实性成分的混合性磨玻璃结节(mixed ground-grass nodule，mGGN)。

二、病理分类

2011年，国际肺癌研究学会(International Association for Study of Lung Cancer, IASLC)、美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)联合发布了肺腺癌多学科新分类方案，将肺腺癌分为：浸润前病变、微浸润腺癌(MIA)及浸润性腺癌(IAC)。其中又将浸润前病变分为：非典型腺瘤样增生(AAH)和原位腺癌(AIS)[1]。微浸润腺癌主要以贴壁样生长为主，浸润深度≤5 mm。浸润性腺癌根据肿瘤内生长方式可分为：贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型和微乳头为主型。2015年WHO参照2011年IASLC、ATS和ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；2021年WHO在2015年肺腺癌病理分型基础上，将非典型腺瘤样增生(AAH)与原位腺癌(AIS)归类为腺体前驱病变[2]。AIS被剔除出肺恶性肿瘤的范畴，对pGGN的处理具有重大指导意义。

三、肺磨玻璃结节的良恶性诊断

(一)影像学检查

1.LDCT：随着LDCT肺癌筛查的普及，GGN的检出率也显著提高。通过观察结节的大小、密度、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象可对直径≥1 cm的实性结节性质作出初步判断。但大多数微小GGN早期并没有典型的影像学特征，对于初诊难以判定性质的结节，可选择定期随访复查LDCT。在长期随访的过程中，可以通过LDCT评估和监测GGN大小、体积的变化，预测其生长。英国胸科协会(British Thoracic Society，BTS)建议[3]，在1年内对体积≥80 mm3或直径≥6 mm的结节复查多次CT，分析体积倍增时间(volume doubling time, VDT)及体积变化，将体积变化≥25%定义为显著增长。对于VDT<400 d的患者，考虑行诊断性活检或外科切除手术；VDT在400～600 d的患者，可行年度体检或活检明确病理诊断；VDT>600 d的患者，建议定期复查胸部CT。Qi等[4]回顾性分析了110例随访超过2年的pGGN患者，通过计算机辅助检测系统自动化提取肺结节的直径、密度、体积、质量、VDT和质量倍增时间(mass doubling time, MDT)，并分别评估了增长组和非增长组的影像学参数，多变量分析表明分叶征、初始平均直径、初始体积和初始质量是预测pGGN生长的主要因素，且在随访期间，体积生长速度显著大于直径增加速度，在预测pGGN生长方面，体积拥有更优异的敏感度和精度。Gao等[5]对10篇GGN相关研究进行汇总分析，讨论了CT定量特征与GGN生长之间的关系，结果表明，快速增长的GGN和不增长的GGN在CT衰减方面差异有统计学意义，平均CT值较大的GGN有较短的VDT。除此以外，肿瘤血管的弯曲度和回旋度也被认为是区分结节良恶性的一项新的CT成像标志物。多项研究表明，良恶性结节之间的血管曲度及回旋度存在差异[6-7]。随着CT 3D成像技术的发展，使用新的算法重建并计算GGN的肺血管总数(total number of pulmonary vessels, TNV)和肺血管平均管腔面积(mean lumen area of pulmonary vessels, MAV)也可作为描述GGN 微血管特征的指标，有利于对GGN良恶性的鉴别诊断。

2.正电子发射体层成像-计算机体层成像(PET-CT)：PET-CT结合了CT及18F-脱氧葡萄糖正电子发射体层成像(18F-FDG PET)两种检查方式，18F-FDG-PET是利用肿瘤组织对葡萄糖的高摄取来实现对GGN良恶性鉴别的一种重要检测手段。GGN在病理上多为良性病变或者浸润前病变，正常的肺泡壁结构尚未被破坏，因此对这类病灶，PET-CT代谢往往不高，平均最大标准化摄取值(SUVmax)约为2。对于mGGN，实性成分往往也是吸收FDG的预测指标之一。Son等[8]回顾性分析了190例GGN行手术切除的患者，评估了PET-CT的SUVmax与GGN特征之间的关系，发现GGN的SUVmax值一定程度上取决于磨玻璃成分的比例，pGGN 和 mGGN 的平均SUVmax分别为0.53和1.32。因此，相比纯磨玻璃结节，含有实性成分的结节的SUVmax更高。由于SUVmax易受血糖水平，质量和PET-CT方案的影响产生波动，Niu等[9]选用了较标准化的SUV指数(SUVmax/肝脏SUV平均值)对89例拟进行手术的GGN患者进行PET-CT检查，根据临床分型，将结节分为两组：MIA组和IAC组，比较两组的PET-CT参数。结果表明，SUV指数>0.69是预测GGN浸润性的独立预测因子。因此，SUVmax在GGN性质判定方面具有一定辅助诊断价值。

(二)液体活检

1.循环肿瘤细胞(CTC)：CTC是指从原发或转移灶进入血液循环的癌细胞，与肿瘤的转移和增殖密切相关。近年来，CTC在诊断肺部良恶性结节方面取得了很大进展。Jiang等[10]研究发现42例GGN中35例(83.3%)可检出CTC。总CTC和上皮间充质-CTC联合检测对GGN的敏感度为80.95%，特异度为78.57%。Zhou等[11]研究显示，外周血叶酸受体阳性(FR+)CTC检测可鉴别良恶性结节，其敏感度为78.6%～82.7%，特异度为68.8%～78.4%。同时，FR+ CTC计数联合最大肿瘤直径(MTD)检测可提高对恶性肺结节侵袭性的判断，避免过度治疗。

2.自身抗体(AAb)：肺部肿瘤在形成过程中，可激活机体的免疫系统产生自身抗体，自身抗体可在无症状恶性肿瘤的早期阶段被检测到。AAb在血清中存在时间长、稳定性好、水平高，可作为肺结节良恶性鉴别诊断的生物标志物。目前，常用的7项自身抗体包括p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HUD和MAGE A4。Massion等[12]对296例肺结节患者的血清进行了7项AAb检测，结果表明，7项AAb检测阳性的肺结节患者发生肺癌的风险是阴性组的2倍以上，能够较好预测早期肺癌的发生。

3.循环肿瘤DNA(ctDNA)：ctDNA是指肿瘤体细胞在异常分泌或凋亡坏死后释放进入循环系统的一种游离细胞状态的DNA。随着高通量检测技术的发展，ctDNA检测在肺结节诊断，特别是GGNs的诊断中发挥重要作用。Jiang等[13]通过靶向二代测序(NGS)，评估了外周血ctDNA的基因突变，RNF213、KMT2D、CSMD3和LRP1B基因突变在早期肺癌明显高于良性结节(15例)。外周血中基因突变可能是肺癌早期辅助诊断的高特异性生物标志物。

4.miRNA：miRNA是一种非编码、短小的单链RNA，平均大小为22个核苷酸，通过调节基因转录和翻译参与生物体的病理生理过程。经肿瘤细胞脱落后可进入血液、痰液、胸膜液及尿液等体液，在体液中的稳定性好。研究表明，血浆生物标志物联合放射学特征可以更准确地鉴别肺癌和不明原因的肺结节[14]。

(三)计算机辅助诊断系统(computer-aided diagnosis，CAD)

CAD是一种可被用来检测肺结节并能区分良恶性的医学影像人工智能系统，具有不疲劳性和高效性。随着人工智能领域的深度学习技术迅速发展，研究者基于深度学习的卷积神经网络对肺结节进行自动检测和分割，发现比传统的CAD具有更高的检测效能。深度学习人工智能模型能有效检出肺部的亚实性结节，从而辅助影像科医师的诊断工作，提高诊断准确率[15]。

为了更好地识别GGN中的恶性病变，相关学者以肿瘤标志物、CT结节征象和数据统计方法为基础，建立了评估肺结节恶性程度的风险预测模型，帮助临床医生提高对肺结节的良恶性诊断。

(四)呼吸介入诊断技术

1.导航支持下经支气管镜肺结节取样术(BTPNA)：也称为隧道技术或ENB-TPNA，是在导航支气管镜引导下进行支气管壁上打孔，再建立隧道，在肺实质内通过工作通道抵达结节进行取样，可以不依赖于自然支气管管腔，理论上做到肺结节的“全肺抵达”。既往有研究报道了BTPNA应用于诊断肺部周围小病灶(≤30 mm)的可行性，且以气胸为主要并发症的发病率相对较低，但是仍需更多的临床数据来支持其对早期肺癌的诊断价值。一项关于BTPNA的多国多中心性临床研究(NCT02867371)正在进行，以期该研究可对呼吸介入微创诊疗技术的发展提供更多有力支持(https://clinicaltrials.gov)。由此可知，BTPNA或许可以作为鉴别GGN良恶性的一种相对安全的诊断方法。但是该技术较新且尚未普及，故仍需要更多临床研究以论证其应用效果与安全性。

2.支气管内超声结合引导鞘技术(EBUS-GS)：EBUS-GS是基于EBUS的一种支气管镜介导的微创诊断技术，目前主要用于检查肺部的外周病变。Izumo等[16]关于EBUS检查GGN的临床研究，共纳入116例影像表现为GGN且经EBUS-GS确诊为肺腺癌的患者。结果显示，环形径向探头支气管内超声(R-EBUS)检测图像表现为“暴风雪”征的pGGN的病理诊断均为高分化的原位腺癌(AIS)，而图像表现为混合“暴风雪”征的mGGN，大多数(33/64)是低分化的腺癌，且EBUS-GS技术具有诊断效能较好、创面小及并发症少的优点。但关于EBUS-GS临床研究仍较少，其对影像表现为GGN的早期肺癌的诊断价值和影响因素仍需进一步论证。

四、治疗

1.外科手术切除：表现为GGN的早期肺癌常为惰性生长，其大小或特征长期保持稳定，体积倍增时间较长。其中实性成分增多和体积增大是评估结节性质的重要因素。对持续增长或实性成分增多的纯磨玻璃结节或实性成分≥6 mm的持续性部分实性结节可行手术切除[17]。目前手术切除病灶仍是确诊早期肺癌患者的首选治疗方式。

2.立体定向放射疗法(SBRT)：是一种用于向肿瘤传递高剂量放射线，同时保留位于该区域周围的正常组织的技术。对于年龄相关性并发症增加的老年人群，SBRT作为早期NSCLC的一种治疗方式可能成为选择，因为与手术相比，局部肿瘤控制率相当，治疗相关的发病率和死亡率更低。

3.消融治疗：随着呼吸介入技术的发展，消融作为一种精确的微创技术，已越来越多地用于早期肺癌的治疗。目前，国内外常用的消融技术包括射频消融、激光消融、冷冻消融及微波消融。近年来，随着导航技术的发展，经支气管镜射频消融术也逐渐用于临床。

五、展望

随着临床各项检查技术的不断发展，GGN的检出率显著提高，其良恶性的鉴别诊断方式也层出不穷。组织病理学诊断仍然是“金标准”。肺GGN的诊断和治疗仍是临床面临的一个挑战，亟需一种方法可以帮助医师对疾病的预防、诊断和治疗做出个性化的决策。影像组学、人工智能等方法以无创、安全、有效的评估模式为肺结节的性质鉴定提供可靠的数据信息，联合生物标志物构建预测模型，能够作为一种无创性量化检测方法和监测肿瘤的工具；同时，随着呼吸介入技术的发展，介入治疗有望成为外科手术治疗的有效补充，是未来GGN治疗研究的新方向。