家族性渗出性玻璃体视网膜病变的研究进展

贺梦甜 韩宁 曾百卉 王倩 隋桂琴

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)是一种遗传性玻璃体视网膜疾病，病理特征为视网膜周边血管发育异常或不完全。1969年，Criswick[1]首先对此病进行了报道。FEVR患者基因型与表型多样化，尚未发现固定的对应关系；不同家族之间，同一家族的不同患者之间，甚至同一患者双眼之间，临床表现存在较大的差异性。迄今为止，已有NDP，FZD4，LRP5，TSPAN12，ZNF408，KIF11，RCBTB1，CTNNB和JAG1，EVR3、ATOH7 11个FEVR致病基因被发现，但并不能解释所有的病例。现就FEVR的最新研究进展进行综述。

一、致病基因及遗传机制

1.NDP基因：NDP位于Xp11.4[2]染色体，引起X连锁隐性遗传FEVR[3]。NDP编码133个氨基酸的分泌蛋白(Norrin蛋白)； Norrin由两个部分组成：位于蛋白质氨基端指导其定位的信号肽和六个半胱氨酸形成的典型半胱氨酸结；Norrin以高亲和力特异性结合FZD4，与LRP5和TSPAN12受体共同形成Norrin / FZD4复合物，从而激活Norrin /β-catenin信号通路，同时还与Wnt途径的受体复合物结合[2]。这种信号级联反应在视网膜的血管发育和维持中有重要作用，改变Norrin构象的突变破坏了其充当Wnt受体复合物配体的能力，可使 Wnt 信号通路活性不同程度的降低[4]，导致异常的视网膜血管生成。一些研究表明，与引起FEVR的其他基因相比，NDP的突变具有更严重的表型。在轻度无症状FEVR患者的基因突变谱中，未发现NDP的突变[5]。NPD中的突变，除一小部分导致FEVR外，还与Norrie病，Coats病和早产儿视网膜病变相关[2]。

2.FZD4基因：FZD4位于11q14.2染色体，编码537个氨基酸的Frizzled-4(FZD4)蛋白[2]，引起常染色体显性 FEVR[6]。FZD4与LRP5一起充当Wnt和Norrin的受体，FZD4蛋白包含N端的胞外富含胱氨酸的结构域(CRD)，七个螺旋跨膜结构域(TMD)，三个胞外和三个胞内环以及一个C端胞质结构域；CRD对于Wnts或Norrin是必不可少的，对配体识别至关重要，在Frizzled家族中高度保守[2]。研究发现在CRD和TMD中检测到的结构变异受CRD突变的影响很大[7]。Xu等[8]在FZD4中发现了新的四个错义突变和一个缺失突变，所有错义突变都影响FZD4蛋白的功能，缺失突变体都位于CRD上。Seemab等[7]发现了FZD4蛋白关键区域(氨基酸495-537)，这一区域对正常细胞功能和疾病发病机理具有重要的意义,为开发人类视网膜血管疾病的新疗法提供了机会。FEVR的主要分子机制是FZD4单倍剂量不足或显性负作用[9]，表明部分转运缺陷是可校正的，对治疗某些临床表型FEVR患者提供了新思路。

3.LRP5基因：LRP5位于11q13.2染色体，编码1615个氨基酸的跨膜蛋白，是低密度脂蛋白受体家族的成员[2]，引起常染色体显性或常染色体隐性遗传FEVR[10，11]。LRP5蛋白包含胞外、跨膜和胞质3个结构域；与FZD4协同作用，结合Wnts或Norrin形成功能性配体-受体复合物，触发Wnt /β-catenin或Norrin /β-catenin信号传导途径并诱导靶基因的转录[2]。2017年Rao[12]发现LRP5突变占42%，是中国FEVR患者中最常见的基因突变。Chen等[13]发现与FDZ4或TSPAN12突变的患者相比，LRP5突变患者具有较轻的表型。Tang[11]在1个3岁和1个4个月大男孩中分别发现了作为常染色体隐性遗传的两个LRP5突变。Sarah还发现LRP5可能与小头畸形有关[14]。此突变的FEVR患者需要和骨质疏松-假性神经性胶质瘤综合征(OPPG)进行鉴别，OPPG表现为失明和骨密度降低，患者通常在新生儿期出现失明，并在儿童早期就开始出现症状。

4.TSPAN12基因：TSPAN12位于7q31号染色体，编码305个氨基酸的跨膜蛋白[2]，引起常染色体显性及常染色体隐性遗传FEVR[15，16]。TSPAN12是tetraspanin家族的成员，其N 端和C端均位于胞质中，具有与其他四次跨膜蛋白不同的特定结构特征；它充当Norrin /FZD4/LRP5复合体的第四个重要组成部分[2]，增加 Norrin-β-catenin 信号传导，但不增加Wnt /β-catenin信号传导[17]。Li等[18]在TSPAN12的起始密码子中鉴定了一种新型的杂合错义突变(c.1A> G,p.M1V)，首次描述了TSPAN12起始密码子突变的临床异质性及其与FEVR和原始永存玻璃体增殖症(PHPV)的关联。最近的研究发现TSPAN12突变的FEVR患者表型较重[19]：Wang等[20]发现TSPAN12突变患可能患有双侧对称性严重视网膜病变；Tang[11]发现TSPAN12突变可能导致最严重的表型。2016年Seo等[21]确定了TSPAN12大量缺失比点突变患者更为普遍，提示我们在FEVR的诊断中应考虑评估TSPAN12的大量缺失。

5.ZNF408基因：ZNF408 位于 11p11.2 染色体，编码的蛋白质属于PRDM家族，包含1个PR结构和多个相邻的C2H2锌指结构域[22]，C2H2在多种物种中均是保守的。Collin 等[23]最早在荷兰一家系中发现了ZNF408的错义突变H455Y，随后在1个日本家系发现了另1个突变S126N。Salvo 等[24]在49个FEVR基因突变中，仅筛查出1个ZNF408上的错义突变 R148Q。2018年的研究中389例FEVR患者ZNF408的突变仅占0.77%，阳性频率依旧很低[19]。

6.KIF11基因：KIF11位于10q24.1染色体，编码有丝分裂所需的驱动蛋白Eg5[25]。2012年Ostergaard 等[26]首次发现其可导致罕见的常染色体显性遗传病，称为小头畸形，伴或不伴脉络膜视网膜病变，淋巴水肿或智力低下(MCLMR)。2014年首次报道了KIF11突变与FEVR之间的关联，鉴定出5个常染色体显性遗传的KIF11突变[25]。2016年Hu 等[27]发现一对具有KIF11基因QT964 杂核突变的兄妹，其父母测序未发现任何异常，但在母亲的白细胞中发现7%低拷贝数的异常基因，表明其母可能是一个特殊的嵌合体。2018年在一患者的KIF11基因中发现的一种新型的杂合蛋白截短变体，表明该变体在其母亲中也呈嵌合体状态[28]。这些发现解释了部分患者上一代基因测序结果阴性的情况，说明嵌合体可能导致FEVR表型轻重不一。最新研究[5]发现，1名KIF11突变的患者检查到周边视网膜血管渗出和RPE萎缩；而在具有其他突变的FEVR患者中，RPE萎缩非常罕见，提示KIF11突变可能与RPE萎缩有关。

7.RCBTB1基因：RCBTB1也称CLLD7，位于染色体13q14.3，由N端RCC1域和C端BTB域组成，通过Norrin-β-catenin信号传导在视网膜血管生成中发挥作用[29]。RCBTB1被认为是抑癌基因和慢淋白血病的候选基因，可激活DNA损伤和修复的途径[30，31]。2016年Wu从3个病例中鉴定出RCBTB1的两个杂合突变，发现RCBTB1的单倍剂量不足突变与Coats病或FEVR有关[7]。

8.CTNNB1基因：CTNNB1编码β-catenin蛋白，是Wnt /β-catenin信号通路的关键转录共激活因子[32]。2017年Panagiotou[33]首次在FEVR患者中发现了CTNNB1的3个杂合突变，表明CTNNB1突变可引起FEVR。Sun[34]检测到4个具有潜在致病性的CTNNB1编码区的变异，其中1个先证者患有FEVR,其他3个先证者患有Norrie病。

9.JAG1、ATOH7基因，EVR3 基因座：JAG1是锯齿状家族的成员，在各种信号传导中起重要作用。2020年Zhang报道了JAG1中的3种杂合病理变异，证明了JAG1在小鼠中的缺失导致视网膜中的血管生成缺陷，表明了JAG1是FEVR的新候选基因，并指出了治疗干预的潜在靶标[35]。

2016年Kondo在64个FEVR患者中发现了ATOH7基因的突变[36]，首次确定了ATOH7是导致FEVR的致病基因之一。EVR3，位于 11p12-p13 染色体，以常染色体显性遗传方式遗传，2001年Downey在1个苏格兰 FEVR 家系发现其突变，并描述了EVR3 基因座的结构[37]。

二、临床表现及诊断

1.临床表现：FEVR具有两个突出的临床特征：疾病不对称(眼部严重程度不同)和家族内变异性(具有相同突变的个体经历不同严重程度的疾病)。典型临床表现为:周边视网膜无血管区，无血管区与血管化的视网膜交界处有新生血管生长，纤维血管组织收缩导致视网膜皱襞形成。随后，出现视网膜内或下方渗出、血管性视网膜前膜，导致视网膜镰状皱襞、黄斑异位，出现渗出性、牵拉性、或孔源性视网膜脱离。严重病例可并发新生血管性青光眼、白内障、角膜带状变性、眼球萎缩等眼部并发症。FEVR在婴幼儿期病变发展迅速，成年人相对稳定，预后差。遗传因素在发病机制中起主要作用，但并不是所有病例都有阳性家族史。分期：Pendergast等[38]将FEVR分为五期：1期：周边视网膜存在无血管区，未出现新生血管；2期：周边视网膜存在无血管区，同时存在新生血管；3期：未累及黄斑部的次全视网膜脱离；4期：累及黄斑部的次全视网膜脱离；5期：全视网膜脱离，开漏斗形或闭漏斗形。其中 2、3、4、5期分为 A、B期，无渗出为A期，有渗出为B期。

2.诊断：荧光素眼底血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)检查是最重要的检查。早期视网膜周边无血管区形成，血管分支增多，出现异常吻合等。严重时新生血管形成，视网膜内异常渗出，FFA可见病变处荧光渗漏。随后，玻璃体增生牵拉视网膜，出现黄斑移位，周边发生视网膜脱离。更严重者形成视网膜皱襞，视网膜下方出现无血管区，产生荧光渗漏。晚期表现为视网膜全脱离。荧光渗漏提示病变具有活动性[39，40]。相干光层析血管成像术(optical coherence tomography angiography，OCTA)和宽视野荧光素血管造影术(wide fundus fluorescence angiography，WFA)检查：OCTA可使黄斑视网膜微脉管系统可视化，并区分浅表，穿透性和深部血管复合物。WFA可以评估外周血管的变化，表现为所有眼均未出现毛细血管灌注[41]。 超广角扫描激光检眼镜是检测眼底尤其是周围视网膜的有价值的成像工具，还可协助早期FEVR的诊断和评估[42]。其他：全外显子和下一代基因测序从基因层面对FEVR进行诊断，但测序结果为阴性时仍不能否定其诊断。

三、治疗和预后

筛查和定期随访：对无症状家庭成员的筛查有助于儿童的诊断和遗传咨询；FEVR伴随终生，病情进展迅速难以预测，建议定期随访。

非手术治疗：可对周围视网膜进行早期激光治疗,传统的激光光凝在严重的视网膜出血和渗出中反应不佳，抗VEGF疗法可能有助于减少FEVR中的渗出和新生血管形成，但快速减少渗出可能会使玻璃体视网膜牵拉恶化。激光仍是FEVR治疗的主要手段，它的作用更加持久。术前，抗VEGF治疗具有辅助作用，可减少出血。玻璃体内雷珠单抗可能是治疗FEVR的有效方式，可作为传统疗法的主要或辅助方法[43]。

手术治疗：包括巩膜扣带术和玻璃体切除术。如果一侧眼患有慢性严重的全视网膜脱离，而另一侧眼视力正常，观察即可；而对于早期诊断为进行性双侧视网膜脱离的年轻患者，建议行单眼或双眼玻璃体切除术。不同分期患者的处理:(1) 1期患者，观察为主；(2) 2A、2B 期患者，早期激光治疗；(3) 3A、4A 期患者，以巩膜扣带术为主；3B、4B、5A 期患者，行玻璃体切除术；(4) 5B期患者，预后较差，观察为主。

四、结语

FEVR是导致儿童及青少年视网膜脱离及失明的重要原因之一。FFA往往能明确诊断；早期激光治疗和抗VEGF治疗能取得良好效果，但也有其局限所在；病变严重时，需手术治疗，根据情况选择巩膜扣带术和/或玻璃体切除术。本病的疗效与病变程度及进展情况有关，晚期患者治疗效果欠佳，故早期诊断，适当治疗，预防病变进展是患者获得较好疗效的关键。当下FEVR的研究聚焦在基因和分子层面，针对致病基因选择性靶向治疗，可能使某些FEVR患者得到有效治疗。随着医学发展，我们相信，FEVR威胁患者视力的情况将大大减少。