重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗老年髋部骨折围术期贫血效果的研究进展

叶小龙 马遇伯(通讯作者)

( 1 牡丹江医学院 ， 黑龙江 牡丹江 157000 ； 2 牡丹江医学院红旗医院骨二科 )

髋部骨折包括“股骨颈骨折”、“股骨粗隆间骨折”、“髋臼骨折”和“股骨粗隆下骨折”等。随着我国人口老龄化的加剧，髋部骨折的患者量也呈增长势头[1]。针对髋部骨折，临床上较为公认的是尽可能采取择期手术而非急诊手术[2]。据统计，约1/3至一半的髋部骨折的患者需要红细胞输注。同时髋部骨折后的红细胞输注可能不会改善结果，反而可能使其恶化并使髋部骨折的发病率越来越高[3]。促红细胞生成素是由肾细胞产生的一种糖蛋白，其主要作用于骨髓造血细胞，可促进红祖细胞增生、分化、直至最终成熟生成红细胞，同时它也是一种体液因子，用于调节红细胞的生成[4]。在体外通过制备人基因组文库的克隆、构建携带人EPO基因表达的质粒、细胞的转染和分离纯化等基因工程步骤来制备重组人红细胞生成素(Recombinant Human Erythropoietin，rhEPO)，且理化性质和生物学特性与人尿中提取的促红细胞生成素(EP0)没有差别[5]。因其制备技术成熟，治疗效果显著，在临床运用中迅速推广[6]。但有关患者使用rhEPO治疗成本预算，使用后的不良反应、并发症等一直都存在争议，同时近年有文献提出与单独使用重组人红细胞生成素(rhEPO)相比，联合铁剂治疗效果更加显著[7]。现就此研究综述如下。

1 术前重组人促红细胞生成素给药对减少髋部骨折修复手术患者的输血需求的队列研究：术前贫血是接受髋部骨折修复的患者异体输血(Allogeneic blood transfusion，ABT)的主要危险因素。J A García-Erce等[8]将(Hb<8 g/dl)和围术期静脉注射蔗糖铁(3X200mg/48h)(第1组，n=115)。此外，一些患者在进入骨科病房时接受术前rhEPO(40000iu-sc)(第2组，n=81)。其中，196名患者中有103名(52.5%)接受了至少一个ABT单元(2.1 +/- 1.0 U /患者)。但是，2组之间的围术期ABT率存在显着差异(分别为第1组和第2组，分别为60%和42%； P = 0.013)。第2组，术后7、30天的Hb高于第1组。此外，第2组，第30天，Hb水平高于入院时(12.7 +/- 1.0 g / dl vs. 11.9 + / -分别为0.8 g / dl；P=0.030)。且给予rhEPO不会增加术后并发症或30天死亡率。所以在围手术期静脉铁剂治疗和限制性输血方案治疗的贫血性髋部骨折患者中，术前给予rhEPO可降低ABT需求，最大程度上减少或避免围术期输血带来的风险。以上研究说明术前使用重组人红细胞生成素(rhEPO)体现出良好的治疗贫血的效果，从而减少输血带来的风险。除以上优良表现外，在此基础之上又有动物研究模型结果显示其也具有一定的成骨潜力。

2 单次局部剂量的促红细胞生成素应用于胶原蛋白载体可增强猪的颅骨愈合的研究：Jan Hendrik Duedal Rölfing等[9]使用了猪颅盖骨缺损模型。在18头猪的每只猪中，钻出6个圆柱状缺陷(直径：1cm；高度：1cm)，进行3对配对比较。治疗包括900 IU / mL EPO或等体积的盐水与自体移植，胶原蛋白载体或聚己内酯(PCL)支架组合。经过5周的观察时间后，采用高分辨率定量计算机体层摄影术评估了主要结局(骨体积分数(BV / TV))。次要结果指标是组织形态计量学和血液样本。结果：相对于生理盐水处理的胶原蛋白组，EPO处理的胶原蛋白组的中位BV / TV比为1.06(CI：1.02-1.11)。组织形态计量学显示相似的中值效应大小，但未达到统计学显着性。自体移植治疗具有极好的愈合潜力，并且能够独立于EPO治疗而完全再生骨缺损。无论有无EPO，骨质向PCL支架的向内生长都很少。既未观察到实质性全身作用，也未观察到不良事件。在EPO处理的缺损和生理盐水处理的缺损中，血管数量相似。在胶原蛋白载体上局部施用EPO可适度增加骨骼的愈合。以上研究充分表明，重组人红细胞生成素(rhEPO)在治疗老年髋部围术期贫血中展现出良好的作用效果，在很大程度上减轻了输血带来的风险，同时还具备一定的成骨能力，但有些研究者通过研究后提出在此优良的效果的治疗作用之外，患者的使用成本也应考虑在内，在综合因素下，决定患者的总体恢复水平。

3 术前重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗全髋关节置换术(Total hip arthroplasty，THA)和全膝关节置换术(Total knee arthroplasty，TKA)带来额外费用的研究：Hany Bedair MD等[10]建议在术前血红蛋白<13 g / dL的10个月内接受原发性THA或TKA的患者，术前接受rhEPO治疗。在此期间，286名患者中有80名(28%)达到了入选标准，治疗小组向所有患者推荐了rhEPO。在该组中，有24位(30%)选择接受rhEPO，有56位(70%)选择不接受。比较接受至少一剂rhEPO和未接受EPO的患者的输血频率，住院时间和出院时间以及总体血液管理费用。2组的人口统计学，术前血红蛋白和手术失血量相似(P> 0.05)。费用定义为本机构EPO本身产生的费用，异体血所支付或产生的直接费用，以及THA / TKA后与患者护理相关的可变费用。使用收集的临床数据和从机构收集的成本数据进行决策树成本分析；该分析考虑了rhEPO和非rhEPO策略的总相关血液管理成本，并对关键成本变量进行了敏感性分析。结果：接受rhEPO的患者接受输血的比例低于未接受EPO的患者(0%[0/24]与41%[23/56]；P<0.001)。2组患者的平均住院时间(rhEPO：3.0±0.4天，对照组：3.3±0.8天，P= 0.77)和出院情况也无差异。成本分析表明，与没有rhEPO相比，rhEPO策略的成本更高(2632美元对2284美元)，假设如果要改变这一成本，rhEPO成本必须低于225美元/剂量。外源性使用重组人红细胞生成素(rhEPO)减少了接受THA和TKA的高危患者术后输血的需要。但是，在成本的预算中会指导外科医生在对患者进行合理评估后决定是否使用rhEPO,从而制定出更具针对性的、科学有效的治疗方案。

4 短期和长期作用的rhEPO对Hepcidin-25的调节可能取决于铁蛋白的研究：Kazuya Takasawa等[11]研究了短效或长效重组人促红细胞生成素(rhEPO)对hepcidin-25的调节是否依赖铁蛋白，并预测了血液透析(HD)患者对rhEPO的反应。方法：在9名HD患者中进行了两项关于rhEPO的研究，间隔2年。在静脉内注射Epoetin-β(EPO)或甲氧基聚乙二醇-epoetin-β(PEG-EPO)后0-18小时以及PEG-EPO后3-7天测量血清hepcidin-25。在测量铁调素之前和rhEPO后6个月，对血红蛋白(Hb)，血清铁蛋白，转铁蛋白，Creactive蛋白(CRP)和白介素(IL)-6进行了分析。根据铁调素测定前血清铁蛋白水平，将两项EPO或PEG-EPO研究中的患者合并为低(11;血清铁蛋白<15.0 ng / ml)和高铁蛋白组(7;血清铁蛋白≥15.0ng / ml)。比较2组之间hepcidin-25对rhEPO的反应和rhEPO对贫血的作用。结果：血清hepcidin-25水平在EPO后6-9小时上升，并在18小时后回到基线。它们在6-9小时上升，在18小时回到基线，在PEGEPO后的5-7天下降。低铁蛋白组血清hepcidin-25水平较低(<5.0 ng / ml)，而高铁蛋白组在rhEPO后6-9小时升高。2组的血清转铁蛋白水平相似，CRP和IL-6正常。低铁蛋白组中的Hb倾向于升高，而高铁蛋白组中的rh降低。通过以上试验研究，我们知道rhEPO对hepcidin-25的调节可能依赖于铁蛋白。在此基础之上临床上结合rhEPO这一特性，也收到较为理想的效果。

5 蔗糖铁联合重组人促红细胞生成素治疗老年髋部骨折贫血的临床观察研究：Hong-Yao Xu等[12]将2016年2月-2018年4月，一共96例行髋部骨折手术的老年贫血患者，临床条件下随机分为3组，每组32例。A组、B组、C组均在手术前3天接受抗贫血治疗。分别单独用蔗糖铁治疗，重组人促红细胞生成素治疗和蔗糖铁联合重组人促红细胞生成素治疗。结果显示C组临床贫血效果改善率明显高于A，B组(P<0.05)。其中3组围术期失血量差异无统计学意义(P> 0.05)，但C组输血率明显低于A，B组(P <0.05)。治疗前3组之间的血红蛋白和红细胞计数无显着差异(P> 0.05)，但在第1、3和5天，C组的上述指标显着高于A和B组(P<0.05)。这项研究从另一个角度再次佐证，与单独使用rhEPO相比，联合使用蔗糖铁治疗效果更为显著。它不仅保证术中治疗的顺利开展，还可以进一步让患者术后加速康复[13]。但在一些研究中也报道了一些相关的药物毒理研究和并发症，甚至提到的严重不良反应，也应引起临床医生的注意。

6 HM10760A(长效促红细胞生成素)对大鼠和猴子的单次和重复剂量毒性研究： HM10760A是一种长效EPO，Lim HK等[14]已完成一系列临床前毒理学研究，在关键的临床前一般毒性研究中使用的啮齿动物和非啮齿动物分别是大鼠和猴子。考虑到人的预期给药频率，每周1次或每周2次的静脉内给药方案分别用于4周和13周的重复剂量毒性研究。根据为期13周的重复剂量毒性研究，可以将2.61μg/ kg和22.03μg/ kg分别视为大鼠和猴子中的NOAEL(未观察到不良反应水平)。在低剂量和中剂量水平下记录的几乎所有观察结果都是EPO的典型药理作用，并非唯一归因于HM10760A毒性。为了解决人与动物生理之间的差异，需要在未来的临床研究中进一步确认HM10760A的安全性。同时也有相关研究称重组人红细胞生成素使用会导致患者血栓的发生，促进肿瘤增长[15]。值得注意的是：2018年1月9日,英国药品与健康产品管理局(MHRA)发布信息,警示重组人红细胞生成素(r-HuEPO)可能导致十分罕见但致命的严重皮肤不良反应(SCARs),包括重症多形红斑型药疹(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)[16]。

7 结语：重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗老年髋部骨折围术期贫血效果明显[17]。该药物治疗以显著的效果、较小的风险、可控的成本、更好的恢复在临床上受到愈来愈多的医生与患者的选择与青睐[18]。但其使用后的贫血改善效果应当要求临床医生对患者状况进行综合评估后进行仔细甄别与慎重考虑[19]。其更远期的并发症还需要进一步的临床多因子结合的研究[20]，以便开辟一条更加安全有效的途径去获得理想的效果[21]。相信随着科学技术的发展以及相关手术的进一步运用研究，重组人红细胞生成素(rhEPO)在骨科临床上的运用会有一个更加光明的应用前景[22]，给患者带来更多的福音。