糖尿病肾病和非糖尿病慢性肾脏病患者应用钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂：预后评估及相关指南解读

范秋灵

（中国医科大学附属第一医院肾内科，辽宁 沈阳 110001）

目前，慢性肾脏病 （chronic kidney disease,CKD）的发病率和死亡率均较高[1]。2016 年，中国肾脏疾病数据网络报道，在我国三级医院住院患者中，CKD 患者占4.86%，在糖尿病和高血压等慢性疾病患者中，CKD 的罹患占比更高；糖尿病肾病（diabetic kidney disease,DKD）是CKD 住院患者的最常见病因（26.70%）[2]。DKD 是糖尿病重要的微血管并发症。我国香港人群的研究显示，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD） 患者在2 型糖尿病患者中约占0.5%，糖尿病病程在15 年以上者，其ESRD 发生率超过20/1 000 人年[3]。国外研究显示，20%～40%的糖尿病患者合并DKD，而我国目前尚缺乏全国性的DKD 流行病学调查资料。国内小样本研究提示2 型糖尿病患者的DKD 患病率为10%～40%。

目前迫切需要寻找一种有效手段来阻止或延缓DKD 的发展。随着2 型糖尿病治疗方法的不断发展，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）达格列净、卡格列净和恩格列净分别于2012 年、2013 年和2014 年在欧洲和美国上市。随着其心血管保护和肾脏保护临床研究结果的陆续公布，SGLT2i 在减缓DKD 进展至ESRD 方面的新作用受到了广泛重视[4-5]。SGLT2i于2017 年和2018 年被我国国家食品药品监督管理局批准，其临床应用将越来越广泛。

SGLT2 表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过葡萄糖重吸收的主要转运体。SGLT2i 可抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄，降低血糖和糖化血红蛋白水平[6]。已有多项新证据表明，SGLT2i 在延迟CKD 的发生和进展方面也具有一定作用。多项大规模SGLT2i 临床试验中，SGLT2i 对估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的作用均显示出相似的变化曲线，即由于SGLT2i可重建肾小管-肾小球反馈（tubulo-glomerular feedback,TGF），收缩入球小动脉，在SGLT2i 治疗开始时可以观察到eGFR 快速降低，而改善肾小球高滤过之后，随着时间的延长，eGFR 下降速度总体减缓，尿白蛋白水平也显著下降。本文总结DKD 和非糖尿病CKD 患者使用SGLT2i 治疗后预后研究的新进展，探讨SGLT2i 直接保护肾脏作用的潜在机制，同时就2020 年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）的DKD 临床实践指南和中国指南中关于DKD 患者使用SGLT2i 的推荐，进行解读，为临床CKD 的诊治提供参考。

SGLT2i 可改善DKD 患者的预后

越来越多的新证据表明SGLT2i 可以减缓eGFR 下降，降低尿蛋白水平，延缓ESRD 进展。恩格列净、卡格列净、达格列净等SGLT2i 心血管预后研究中观察到的肾脏结局终点改善，揭示了其在DKD 治疗中的可能作用机制。

2019 年公布的卡格列净对糖尿病伴确诊肾病肾脏事件临床评估（Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE）研究是第一个以肾脏结局为主要终点的SGLT2i 研究，其证明了卡格列净可有效降低高危2 型糖尿病伴肾脏病患者的肾衰竭和心血管事件风险。目前，相关心血管研究中肾脏结局、肾脏预后研究、荟萃研究及真实世界的研究均证实了其具有改善肾脏结局的作用。

一、心血管研究中肾脏的预后

在2 型糖尿病患者恩格列净心血管结局事件试验-去除多余的葡萄糖（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose，EMPA-REG OUTCOME）、卡格列净心血管评估研究、达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓治疗58 试验中，SGLT2i 均显示出独立于降血糖的心血管获益。此外，上述研究还显示，SGLT2i 治疗后，2 型糖尿病患者的肾脏结局有所改善。但这些研究的目的是观察降糖药物的心血管安全性，并非阐明SGLT2i潜在的肾脏保护作用，因这些研究所评估患者进展至ESRD 的风险均相对较低[7-9]。

1.恩格列净：EMPA-REG OUTCOME 对预先设定的次要肾脏终点进行分析，结果证实恩格列净可减少2 型糖尿病患者39%的肾脏病发生或恶化风险[风险比 （hazard ratio,HR）=0.61，95%置信区间（confidence interval,CI）为0.53～0.70，P＜0.001]；患者血清肌酐水平翻倍的风险降低44%（P＜0.05），需要肾脏替代治疗的风险降低55%（P＜0.05）。

EMPA-REG OUTCOME 分析了患者的预后，结果发现，恩格列净可显著降低DKD 患者[定义为尿白蛋白/尿肌酐比值 （urinary albuminuria/creatinine ratio,uACR）>300 mg/mmol （g/mol） 伴任意水平eGFR]达到肾脏复合硬终点的风险[eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）、持续血清肌酐自基线翻倍、需肾脏替代治疗或肾脏原因死亡]（HR=0.40，95%CI 为0.21～0.77）[10]。

2.卡格列净：在卡格列净心血管评估研究中，与安慰剂组相比，卡格列净组的肾脏复合终点出现频率较低 （5.5/1 000 人年比9.0/1 000 人年,HR=0.60，95%CI 为0.47～0.77）[7]，且卡格列净组的蛋白尿消退率 （uACR 恢复到≤3 mg/mmoL） 显著增加（293.4/1 000 人年比187.5/1 000 人年，HR=1.70，95%CI 为1.51～1.91）[7,11]。

3.艾托格列净（ertugliflozin）：艾托格列净有效性和安全性的心血管结局评估试验 （Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcome Trial，VERTIS-CV）表明，在2 型糖尿病和冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，与安慰剂组相比，艾托格列净组到达肾脏复合终点的相对风险降低了19%。VERTIS-磺脲类和VERTIS-二甲双胍试验数据的事后探索性分析表明，与非艾托格列净治疗相比，艾托格列净治疗可改善患者的eGFR和uACR[12]。

4.达格列净：达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓治疗58 试验纳入了肾功能中度保留伴或不伴冠状动脉粥样硬化性心脏病的2 型糖尿病患者，肾脏预后分析显示，达格列净治疗可减少47%的肾脏特异性终点 （eGFR 下降≥40%、ESRD或肾脏原因死亡）（95%CI 为0.21～0.77，P＜0.000 1），并且达格列净可减少46%的持续性eGFR 下降[其中到达eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者至少减少40%以上 （HR=0.54，95%CI 为0.43～0.67，P＜0.000 1）]，降低69%的ESRD （HR=0.31，95%CI 为0.13～0.79，P=0.013）[13]。

以上心血管研究均证实了SGLT2i 的肾脏保护作用，然而这些研究入组的人群不是肾脏病高危人群，肾脏保护作用也不是研究的主要终点。以这些研究结果为契机，随后陆续开展了SGLT2i 的肾脏保护研究。

二、肾脏预后研究

CREDENCE 研究显示，长期服用卡格列净对2 型糖尿病患者的肾脏和心血管具有保护作用，这是首次针对CKD 患者的前瞻性临床试验。CREDENCE 研究[5]是一项双盲、随机研究，旨在评估成人2 型糖尿病和CKD 患者使用卡格列净（100 mg，每日1 次） 治疗的结果。该研究纳入了eGFR 为30～90 mL/（min·1.73 m2）[平均eGFR 为56 mL/（min·1.73 m2）]和uACR 为300～5 000 mg/g的患者，其接受可耐受的最大剂量肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗，主要复合终点定义为ESRD[需要开始接受透析治疗、肾脏移植，或者持续eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、血清肌酐水平翻倍或死于肾脏（或心血管）疾病。与安慰剂组相比，卡格列净组的主要结局事件发生率显著降低，卡格列净组为43.2/1 000 人年，安慰剂组为61.2/1 000 人年，相对风险降低30%（HR=0.70，95%CI 为0.59～0.82，P=0.000 01）[5]。研究还提示，卡格列净组发生ESRD、血清肌酐水平翻倍或肾脏死亡的相对风险降低34%（HR=0.66，95%CI 为0.53～0.81，P<0.001）[1]，ESRD[维持性透析≥30 d、肾移植、eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）持续≥30 d]减少了32%（HR=0.68，95%CI 为0.54～0.86，P=0.002），透析或肾移植的风险减少了26%（HR=0.74，95%CI 为0.55～1.00）[5]。CREDENCE 研究[5]表明，在这组进展期DKD 的高危人群中，卡格列净治疗与较低的心血管结局发生率相关，包括心血管死亡或因心力衰竭住院(HR=0.69，95%CI 为0.57～0.83，P＜0.001)，且卡格列净治疗组发生心血管原因死亡、心肌梗死或卒中的风险降低20%（HR=0.80，95%CI 为0.67～0.95，P=0.01）[5]。

在CREDENCE 研究中，卡格列净组与安慰剂组的下肢截肢发生率分别为12.3/1 000 人年和11.2/1 000 人年（HR=1.11，95%CI 为0.79～1.56），差异没有统计学意义[5,8-9]，且2 组间的骨折发生率也相似（HR=0.98，95%CI 为0.70～1.37）[5]。与在心血管预后研究中观察到的一致，该研究对象总体的糖尿病酮症酸中毒发生率较低，但SGLT2i 组的糖尿病酮症酸中毒发生率高于安慰剂组（2.2/1 000 人年比0.2/1 000 人年，P<0.005）[5,8-9]。

CREDENCE 研究作为首个观察SGLT2i 对DKD治疗作用的研究，具有划时代的意义，其提供了除肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂外的第2 类对DKD 有治疗作用的药物疗效依据。达格列净和恩格列净等SGLT2i 肾脏保护作用的研究也已开展，结果将陆续公布。

三、相关荟萃分析

Lo 等[14]对来自心血管预后研究和CREDENCE研究的心血管和肾脏预后数据进行荟萃分析，得出34 322 例患者汇总的肾脏数据显示，与安慰剂组相比，卡格列净、恩格列净、达格列净在肾脏终点事件方面均与良好的预后相关。

1.肾脏复合终点：与安慰剂组相比，接受SGLT2i 治疗的2 型糖尿病合并心血管疾病或存在心血管疾病危险因素的患者，其汇总相对危险度（relative risk，RR）均较低，其肾脏复合终点为血清肌酐水平翻倍、eGFR 下降40%、开始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡（RR=0.63，95%CI 为0.56～0.71）[14]。

与安慰剂组比，SGLT2i 治疗在伴心血管疾病或存在心血管危险因素且eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病患者中，同样的肾脏复合终点的汇总RR也较低（RR=0.67，95%CI 为0.59～0.76）[14]。

2.白蛋白尿：与安慰剂组相比，SGLT2i 治疗降低了2 型糖尿病伴心血管疾病或存在心血管疾病危险因素患者的白蛋白尿进展风险[RR=0.80，95%CI 为0.76～0.84]。白蛋白尿进展被定义为尿白蛋白增加30%；或从尿白蛋白正常进展到尿白蛋白中度升高（微量白蛋白尿）和尿白蛋白重度升高（大量蛋白尿）；或从尿白蛋白中度升高进展到尿白蛋白重度升高[14]。

四、真实世界的证据

真实世界的研究数据证实了SGLT2i 的肾脏保护作用。一项针对2 型糖尿病患者的大型国际真实世界研究表明，与其他降糖药物相比，启动SGLT2i治疗可减缓患者肾功能下降，并降低其主要肾脏事件的发生风险[15]。该研究平均随访时间为14.9个月，主要结局指标为eGFR 下降[15]。汇总数据显示，在减缓eGFR 下降方面，SGLT2i 治疗与其他降糖药物治疗的差值为每年1.53 mL/（min·1.73 m2）（95%CI 为1.34～1.72，P<0.000 1）[15]。该研究的肾脏复合终点包括eGFR 持续降低≥50%、ESRD[定义为eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、透析≥30 d 或肾脏移植[15]。该研究中，总共发生了351 个肾脏复合终点事件，其中SGLT2i 组出现114 个终点事件（3.0 个/10 000 人年），服用其他降糖药物组出现237 个终点事件（6.3 个/10 000 人年）（HR=0.49，95%CI 为0.35～0.67，P<0.000 1）[15]。

一项来自瑞典、丹麦和挪威的大型注册队列研究显示，与二肽基肽酶4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i）治疗相比，SGLT2i 治疗降低了严重肾脏事件的风险[16]。该研究共纳入29 887 例SGLT2i 新使用者，与DPP4i 新使用患者数量相匹配，平均随访时间为1.7 年，SGLT2i 和DPP4i 治疗者的严重肾脏事件发生率分别为2.6 次/10 000 人年和6.2 次/10 000 人年 （HR=0.42，95%CI 为0.34～0.53）[15]。与DPP4i 治疗组相比，SGLT2i 治疗组的肾脏替代治疗率也显著降低，SGLT2i 和DPP4i 治疗组的肾脏替代治疗率分别为0.8/1 000 人年和2.5/1 000 人年（HR=0.32，95%CI 为0.22～0.47）[16]。

SGLT2i 可改善非糖尿病CKD 患者的肾脏预后

2020 年，大量评价SGLT2i 应用于糖尿病或非糖尿病CKD 患者的研究结果令人振奋，证实了SGLT2i 对包括IgA 肾病在内的非糖尿病CKD 患者有肾脏保护作用，尤其是对CKD 4 期的患者也具有肾脏保护作用，提示SGLT2i 具有独立于降低血糖的肾脏保护作用。今后研究者需要进一步在进展期肾功能不全的患者中开展临床和机制的研究。

一、非糖尿病CKD 患者肾脏预后的改善

1.总体样本数据：达格列净和预防慢性肾脏病不良结局 （Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease，DAPA-CKD）的随机对照研究是首个SGLT2i 针对CKD（合并或不合并2 型糖尿病）患者的肾脏终点研究，共纳入全球21 个国家、386 个中心的4 304 例CKD 2～4 期患者，患者的基线eGFR 为25～75 mL/（min·1.73 m2），uACR 为200～5 000 mg/g。中位随访时间为2.4 年，研究因达格列净疗效突出而提前终止。结果显示，与未使用组比较，达格列净组到达主要终点（eGFR 下降≥50%、进展至ESRD、肾脏或心血管原因死亡）、肾脏特异性复合终点（eGFR 下降≥50%、进展至ESRD、肾脏原因死亡）、心血管复合终点（心血管原因死亡或心力衰竭住院）的风险分别降低了39%、44%、29%，全因死亡风险降低31%[16]。

2.IgA 肾病数据：在DAPA-CKD 研究中，IgA肾病患者占6.3%，为270 例（达格列净组为137例，安慰剂组为133 例，2 组患者的基线特征相似），其中94%的患者经肾活检确诊。结果显示，达格列净组到达主要复合终点、肾脏特异性复合终点及进展至ESRD 的风险分别降低了71%、76%和70%；针对基线eGFR 与uACR 分层的患者间，达格列净治疗的主要复合终点风险获益一致。达格列净可延缓IgA肾病患者eGFR 的下降，降低26.3%患者的uACR。

3.不良事件：达格列净组与安慰剂组导致停药的不良事件相似。达格列净组中发生的严重不良事件较少，所有受试者均未发生严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒。达格列净在CKD 4 期患者中的心肾获益与整体人群一致，且安全性良好，接受达格列净长期治疗的CKD 4 期、CKD 2 期和CKD 3 期患者eGFR 下降均减缓[17]。DAPA-CKD IgA 肾病亚组分析显示，达格列净有望成为IgA 肾病治疗的新选择。

DAPA-CKD 研究结果提示，SGLT2i 可以作为CKD 的一线治疗药物，且不受患者糖尿病状态的选择。

二、非糖尿病CKD 患者心血管预后的改善

1.恩格列净：恩格列净对伴射血分数下降的慢性心力衰竭CKD 患者预后的研究（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，EMPERORReduced）[18]评估了恩格列净对伴心力衰竭的CKD 患者的作用，肾脏预后分析表明，恩格列净减少了eGFR平均下降斜率[（-0.55±0.23）mL/（min·1.73 m2·年）比（-2.28±0.23） mL/（min·1.73 m2·年）,P＜0.001]，降低了患者到达肾脏复合终点的风险（透析、肾脏移植或eGFR 持续下降）（HR=0.5，95%CI 为0.32～0.77）。

2.达格列净：达格列净和预防心力衰竭不良结局试验（Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure，DAPA-HF） 的长期临床结果提示，即使患者不伴有糖尿病，接受了达格列净治疗的心力衰竭CKD 患者心血管结局仍有所改善。

近期关于DAPA-HF 和EMPEROR-Reduced 研究的系统综述和荟萃分析显示，无论是否存在糖尿病或基线eGFR 水平如何，接受达格列净或恩格列净治疗患者的肾脏复合终点事件发生风险均有改善[22]，而研究总体的严重低血糖、骨折、酮症酸中毒、下肢截肢以及Fournier 坏疽的发生率极低（骨折发生率为2.0%～2.4%，其他个体事件的发生率为0～0.7%），在SGLT2i 组与安慰剂组之间未观察到差异[19]。

综上所述，目前的大型临床研究、内分泌、肾内科和心血管内科医师的临床实践和真实世界数据均证明了，SGLT2i 对DKD 和非糖尿病CKD 患者均具有减少尿蛋白，延缓肾功能不全进展的作用。对非糖尿病且eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的CKD患者，SGLT2i 改善血糖的作用较弱，故不推荐eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者使用SGLT2i 治疗高血糖。然而，在临床实践中也观察到，对eGFR为20～30 mL/（min·1.73 m2）的患者，SGLT2i 同样能带来肾脏获益。未来的临床试验需要观察SGLT2i对CKD 4 期患者心肾的影响，并探讨SGLT2i 独立于降糖作用外的肾脏保护作用机制。

SGLT2i 的肾脏保护作用机制

目前尚缺乏SGLT2i 类药物肾脏保护作用机制的确凿证据，以下几种机制可能共同解释了长期使用SGLT2i 能够明显延缓DKD 和非糖尿病CKD 进展的原因[4,20-21]。

一、改善肾小球血流动力学

TGF 由含有致密斑的肾小球旁器所介导，肾小球旁器为1 组特殊的、能够感知肾小管内Na+浓度的细胞，其可经反馈环路向肾小球发出信号来调节肾小球滤过率和避免脱水。肾小球滤过功能由涉及Na+/K+ATP 酶产生的腺苷信号通路所介导，滤液中的葡萄糖和Na+被近端肾小管中的SGLT2 重吸收[4,20]。

1.肾小球滤过功能改变机制：糖尿病引起高血糖状态时可发生高滤过，SGLT2 在近端肾小管上调，葡萄糖和Na+的重吸收增加。此时，致密斑检测到Na+浓度降低，即向肾小球发出信号，增加肾小球滤过率[4,20-21]。Na+/K+ATP 酶活性降低可导致腺苷水平下降，入球小动脉扩张，能够增加进入肾小球的血流量[4,20-21]。有研究在啮齿类动物CKD 模型的肾单位中发现了TGF 失活[22]，肾小球血流量自我调节功能受损，TGF 较血压调节系统更能影响肾小球内压和蛋白尿的发生[23]。肾小球高滤过增加了输送到近端肾小管的葡萄糖水平，导致葡萄糖重吸收增加[24]。

最近的研究表明，肾小球高滤过产生的机械应力可导致肾小球基底膜扩张，激活适应性足细胞肥大[25-26]。机械应力相关信号通路如转化生长因子β或血管紧张素Ⅱ的激活，可增加细胞外基质合成，诱导肌动蛋白细胞骨架重组，导致整合素表达失调和细胞肥大[27-31]，进而抑制肾小球高滤过，可以减轻肾脏损伤。

2.SGLT2i 的作用机制：SGLT2i 类药物可以抑制近端肾小管内的SGLT2 功能，减少葡萄糖和Na+的重吸收，从而重新建立Na+向致密斑的输送[4,20-21]，减轻糖尿病患者肾小球高滤过状态。目前的研究表明，细胞膜Na+/K+ATP 酶活性增加可导致腺苷水平升高，引起入球小动脉收缩，从而调节和减少肾小球血流量[4,20-21]。恩格列净可以降低1 型糖尿病伴肾脏高滤过患者肾小球内压6～8 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。由于入球小动脉收缩，降低了肾小球内压，提示SGLT2i 类药物可减少肾小球滤过的蛋白质量，从而对肾小球发挥长期保护作用。同时，有研究提出，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可舒张出球小动脉，从而对肾小球内压起到互补的肾脏保护作用[21,32]。

二、降低肾小管重吸收和代谢负荷

由于肾脏需要重吸收多种溶质，导致其组织耗氧量高[33-34]。糖尿病患者肾脏中的SGLT2 活性增加，会导致肾脏需氧量增加，使组织中的血氧含量相对不足，进而出现缺氧[33]。SGLT2i 可以抑制近端肾小管重吸收葡萄糖和Na+，降低肾脏能量和血氧需求，从而保护肾脏[34]。

在非糖尿病的情况下，CKD 患者残存肾单位的葡萄糖暴露显著增加，可能诱导TGF 失活。SGLT2i可以降低肾单位中的葡萄糖负荷，恢复正常的TGF。此外，SGLT2 是一个关键的转运蛋白，参与了进展性CKD 中残存肾单位的超负荷工作，即必须重吸收过多的肾小球滤液中的Na+、蛋白质和其他溶质，这些溶融质可诱导肾小管上皮细胞的代谢应激，在伴白蛋白尿的CKD 患者肾脏中，该作用尤其显著[24]。

总之，SGLT2i 治疗可减轻患者近端肾小管重吸收和代谢负担，改善其肾功能及预后。

三、降低肾脏炎症和氧化应激

SGLT2i 保护肾脏作用的另一个可能机制是，SGLT2i 类药物可减少肾脏持续的炎症和缺氧损伤[21]。长期的白蛋白尿和近端肾小管细胞内高葡萄糖水平会触发炎症细胞因子、生长因子和纤维介质的表达，诱导活性氧的产生[4,33]。由于SGLT2i 阻断了近端肾小管细胞内葡萄糖的摄取，其肾脏保护作用机制可能有部分是经抑制局部炎症反应和纤维化来实现[7]。研究提示，恩格列净可显著减少细胞炎症，随后减少肾小球细胞外基质聚积相关的分子信号、结缔组织生长因子和转化生长因子β[35]。

然而，SGLT2i 抑制炎症和氧化应激作用的确切机制目前尚不清楚，可能与SGLT2i 增加了酮体水平有关。SGLT2i 可降低胰岛素水平，同时可提升胰高血糖素水平，此现象可增加脂解，促进酮症酸中毒[36-37]。最近有研究提出，轻度的酮体生成可促进SGLT2i 对肾脏预后的有利影响。D，β-羟丁酸是一种酮体，可与G 蛋白偶联受体相互作用，或参与其他信号通路[41]。静脉输注D，β-羟丁酸后，啮齿类动物肾脏中的抗炎和抗氧化应激分子[包括过氧化氢酶、叉头框蛋白O3a （forkhead box protein O3a,FoxO3a）和二氧化锰]显著增加[36-37]。SGLT2i 有增加酮体的作用，而后者可抑制炎症反应及氧化应激，这可能是其保护肾脏的机制之一。

四、SGLT2i 抑制CKD 交感神经活性（sympathetic nerve activity,SNA）

CKD、高血压和充血性心力衰竭患者的SNA亢进。据报道，SNA 与心血管疾病、心肌梗死及脑梗死的严重危险因素相关[39-42]。SNA 亢进可增加肾脏Na+/K+ATP 酶活性，从而促进Na+的重吸收和潴留[43]。研究提示，达格列净治疗可显著降低高血压小鼠升高的酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平，并可改善内皮功能障碍[44]。在CKD 大鼠的足细胞中可观察到这一作用，且研究显示该作用是经诱导胰岛素受体底物1 的选择性丢失来实现的[45-46]。闪烁成像术评估显示，伊格列净长期治疗可改善心脏SNA 亢进[47]。可见，SGLT2i 可能抑制CKD 患者的SNA 亢进，改善血管内皮功能，从而发挥肾脏保护作用。

五、SGLT2i 的降血压作用

与安慰剂相比，恩格列净可降低糖尿病患者的收缩压，而在无糖尿病的肥胖受试者中进行的1 项随机研究显示，与安慰剂相比，给予卡格列净亦可降低受试者的收缩压。然而，在eGFR 水平较低时，SGLT2i 的降血压效果并未被证实[48]，如在CKD（3a 期和3b 期）患者中，达格列净也未能降低患者的血压[49-50]。

SGLT2i 降低血压的可能机制包括减少氧化应激、降低动脉僵硬度、改善血管内皮功能和使SNA正常化。在非糖尿病CKD 患者中，SGLT2i 降低血压的作用尚需进一步研究阐明。

2020年KDIGO 和中华医学会肾脏病学会指南就SGLT2i 的使用推荐

一、KDIGO 推荐

1.推荐使用人 群：2020 年KDIGO 的CKD 患者糖尿病管理临床实践指南明确推荐，将二甲双胍联合SGLT2i 作为糖尿病合并CKD 患者的一线降糖治疗方案。2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者，将会受益于二甲双胍联合1 种SGLT2i 的用药方案。对于2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者，建议在原有的降糖药基础上加用SGLT2i，但对额外增加的SGLT2i 可能增加低血糖风险的患者（如已经接受胰岛素或磺脲类药物治疗且血糖达标的患者），可能需要停止或减少除二甲双胍以外降糖药物的剂量，以实现SGLT2i 的安全添加，避免低血糖的发生。

2.不推荐使用人群：在选择使用SGLT2i 时，应优先考虑经证实对肾脏或心血管有益的药物，并考虑患者的eGFR，同时警惕酮症酸中毒风险可能增加。对长时间禁食、接受手术或处于重大疾病期间的患者，不推荐使用SGLT2i。如患者有低血容量风险，在开始SGLT2i 治疗前，应减少噻嗪类或循环利尿剂的剂量，告知患者血容量不足和低血压的症状，并在开始用药后监测其血容量状态。开始SGLT2i 治疗后，患者的eGFR 可能出现可逆性下降，通常不需要停止治疗。一旦启动SGLT2i 治疗，即使患者eGFR 低于30 mL/（min·1.73 m2），继续使用SGLT2i 也是合理的，除非患者不耐受或需启动肾脏替代治疗。

接受肾移植的患者也可能受益于SGLT2i 治疗，但其免疫抑制和潜在的感染风险会增加。目前尚未对相关人群进行充分研究，因此并不推荐将SGLT2i 用于此类人群。

二、我国指南推荐

我国目前已经上市并广泛应用的3 种SGLT2i为卡格列净、恩格列净和达格列净，三者在临床实践中均显示出有效降低尿白蛋白排泄率的作用，同时具有利尿、降低血压、减轻体重和增加尿钠排泄的作用。

SGLT2i 被推荐应用于2 型糖尿病患者，需要注意的是SGLT2i 不得用于1 型糖尿病及既往有糖尿病酮症酸中毒的患者。有频发细菌性尿路感染或泌尿生殖系统酵母菌感染、足部溃疡病史的患者，在使用SGLT2i 时感染风险升高，应避免使用。患者在使用SGLT2i 时需要注意外阴清洁和足部护理。SGLT2i 可造成轻度脱水，联合应用其他易引起急性肾损伤的药物（如非甾体类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂），以及患有可能引起急性肾损伤的共存疾病（如低血容量、心力衰竭、肝损伤）时，需要慎重。在开始使用SGLT2i 前，医师应评估患者的血容量状态及肾功能（血清肌酐及eGFR），并在开始使用SGLT2i前纠正低血容量。

2021 年中华医学会肾脏病学分会制定的 《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》建议，DKD 患者使用二甲双胍后如血糖仍不达标，推荐优先选用SGLT2i 治疗，SGLT2i 能够降低2 型糖尿病DKD 患者的尿蛋白水平，延缓其DKD 进展。

结 语

越来越多的大型临床研究数据表明，SGLT2i类药物对DKD 和非糖尿病CKD 患者具有肾脏保护作用，其机制可能是减轻肾小球高滤过，减轻近端肾小管上皮细胞的工作和代谢负荷，降低血压、SNA 亢进、炎症和氧化应激作用等，从而减少尿白蛋白，改善肾功能。研究提示，SGLT2i 可以作为IgA 肾病等CKD 患者的一线治疗药物，不受糖尿病状态的影响。临床医师按照国际和国内指南的推荐，积极、规范使用SGLT2i，将会为DKD 和CKD 患者带来更大的获益，但使用时要注意预防细菌性尿路感染或泌尿生殖系统酵母菌感染、酮症酸中毒，同时避免脱水。对于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者，SGLT2i改善血糖的作用较弱，不推荐该类患者应用SGLT2i治疗高血糖。然而临床实践中也观察到，eGFR 为20～30 mL/（min·1.73 m2）的患者，使用SGLT2i 同样能带来临床获益。未来的临床试验需要观察SGLT2i对CKD 4 期患者心肾获益的作用，并探讨SGLT2i独立于降糖作用外的肾脏保护作用机制。