趋化因子CXCL12/CXCR4 在小细胞肺癌中的研究进展

赵红丽，王 艳（通讯作者）

（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科 黑龙江 哈尔滨 150040）

肺癌是为发病率及死亡率最高的一类肿瘤，严重的威胁人类的健康[1-2]。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌10%～15%，其特点是肿瘤细胞增殖迅速，侵袭性强。SCLC早期无明显症状，初诊时SCLC 多为广泛期，预后差。SCLC 主要治疗手段为化疗及放疗，尽管初始治疗化疗有效率较高，但用药后期容易产生耐药。目前广泛期SCLC中位生存期为7 ～12 个月[3]。尽管免疫治疗为SCLC 带来了新的希望，但中位生存期与传统治疗相比仅仅提高了2 个月（12 个月vs 10.8 个月）[4]。因此，临床中亟需找到新的治疗靶点，改善SCLC 患者生存。最近研究显示趋化因子尤其是趋化因子12（CXCL12）及其趋化因子受体4（CXCR4）在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。

1.CXCL12/CXCR4 生物学特性

CXCL12 是趋化因子CXC 家族重要组成部分，其编码区由267bp 构成，能够编码89 个氨基酸多肽。CXCR4 是CXCL12 受体，编码352 个氨基酸。CXCR4 与CXLC12 结合后能够启动炎症相关的信号传导通路。正常生理过程中CXCR4/CXCL12 通路活化后能够增加局部淋巴细胞浸润，从而加强机体免疫监视作用，保护机体不受损伤[5]。

2.CXCL12/CXCR4 与肿瘤微环境关系

近年来，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的基质细胞及免疫细胞与肿瘤的形成及侵袭、转移密切相关，构成了人体重要的稳态。肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用是双向的，而这种双向的交通主要是通过肿瘤细胞分泌趋化因子。不同肿瘤表达不同趋化因子，然而CXCR4 是唯一表达在多种肿瘤中的趋化因子受体，在肺癌中同样表达较高。高表达CXCR4 能够促进肿瘤的进展，与患者预后差相关[6]。肿瘤微环境中的新生血管是促进肿瘤转移的重要途径，肿瘤的生长需要营养供应，肿瘤早期的营养来源于间质细胞的渗透，后期肿瘤细胞能够诱导内皮细胞生长，进而促进血管生成。

此外，血管内皮生长因子可通过肌成纤维细胞诱导CXCL12 的血管相关基因表达，进而将单核细胞巨噬细胞定位于靶组织，从而促进肿瘤细胞的增殖[6]。表皮生长因子受体-2（HER-2）增加CXCR4 的表达，抑制CXCR4 的降解，这可以解释HER-2 阳性乳腺癌细胞侵袭转移的增加。表皮生长因子高表达的肺癌通常具有更差的预后，可能与表皮生长受体（EGFR）诱导CXCR4 表达相关，进一步的确认需要验证[7]。此外，肿瘤中CXCL12/CXCR4 表达依赖于肿瘤微环境中缺氧环境，而在缺氧环境中发挥重要的作用的因子为缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）[8]。CXCR4 为肿瘤微环境中重要的炎症调节因子，CXCR4 能够招募免疫相关因子，包括中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞等。核转录生长因子在肿瘤微环境调控中具有重要作用，CXCR4 能够与转录因子结合，促进NF-kB 通路，进而重塑肿瘤微环境[9]。

3.CXCL12/CXCR4 与肿瘤生长的关系

肿瘤细胞的无限制增殖是肿瘤生长的本质，增殖信号的传导通常在肿瘤细胞中异常激活。研究显示CXCR4 在慢性淋巴细胞白血病中通过增加肿瘤迁移进而发挥着重要的作用。CXCR4 依赖LASP1-Ago2 轴在三阴性乳腺癌中发生、发展中发挥着重要的作用，microRNA Let-7a 可通过竞争性结合调控CXCR4/LASP1 轴的信号传导[10]。Dąbrowska 等通过检测100 例乳腺癌患者CXCL12、CXCR4 表达情况。研究显示，通过检测乳腺癌患者CXCL12/CXCR4 表达情况能够更精准诊断乳腺癌的发生[11]。Li 等通过分析公共数据库分析显示，CXCR4 在肿瘤组织中表达高于正常组织，CXCR4 表达与B 细胞和CD8+浸润相关。进一步研究发现，CXCR4 表达与胃癌的预后差相关[8]。Ottaiano 等分析了CXCR4 表达与结肠癌临床参数及预后的关系，共纳入78 例患者，CXCR4 表达阳性率为66.7%。CXCR4 高表达更容易发生在右半结肠癌，更高分级的患者，同时CXCR4 高表达能够更有效的预测一线治疗疗效。CXCR4 高表达与结肠癌患者更差的预后相关[12]。

4.CXCR4 在SCLC 中的表达及相关调控机制

SCLC 恶性程度高，进展迅速，并且无有效靶点，2 年生存率仅为10 ～20%。CXCL12/CXCR4 在肿瘤发生、发展中发挥着重要的作用。Stumpf 等研究共分析58 例肺癌患者，其中肺腺癌22 例，肺鳞癌21 例，SCLC 15 例，此研究应用免疫组化方法对CXCR4 蛋白表达情况进行分析。结果显示，SCLC 表达阳性率为100%，肺腺癌表达阳性率为63.6%、肺鳞癌表达阳性率为90.5%，CXCR4 基因的表达与生长激素抑制受体2（SST2）的表达密切相关[13]。Kijima 等研究显示，CXCR4 在SCLC 细胞系高表达，高表达CXCR4 与肿瘤细胞黏附和迁移密切相关，并且CXCR4 表达与p-AKT 相关[14]。LncRNA 在CXCR4 表达中也发挥着重要的作用。lncRNA NORAD 通过能够RhoA/ROCK 信号通路下调CXCR4 抑制细胞转移。LncRNA00922 能够通过调控miRNA204/CXCR4 加速肺癌细胞的增殖，侵袭和转移。肺癌CXCR4 高表达不仅与细胞的侵袭和转移相关，并且与预后差相关。Katsura 等共纳入140 例可手术的非小细胞肺癌患者，应用免疫组化方法检测CXCR4/CXCL7/CXCL12 表达情况。结果显示，CXCR4 高表达的患者与患者预后差相关[15]。Liang等[16]共纳入2 037例患者，结果显示CXCR4 表达与肺癌淋巴结转移，远处转移，肿瘤分期及生存期相关。CXCR4 表达越高生存期越差。CXCR4 在小细胞肺癌的发生、发展中发挥着中重要的作用，能够成为后期治疗有效的靶点。

5.CXCR4 抑制剂在小细胞肺癌的作用

非小细胞肺癌驱动基因的发现及相应靶向药物的研发改善了非小细胞肺癌的预后，但在小细胞肺癌中发展迟缓，目前缺少有效的靶向药物。小细胞肺癌传统的治疗方式主要为放疗及化疗，目前免疫治疗联合化疗成为小细胞肺癌标准一线治疗方案，但生存期仅为1 年左右。Salgia 等[17]进行一项Ⅱ期研究评价CXCR4 抑制剂联合依托泊苷联合卡铂治疗广泛期SCLC 疗效。共纳入90 例广泛期SCLC,同时检测循环肿瘤细胞中CXCR4 表达情况。结果显示，CXCR4抑制剂联合化疗具有较长的生存时间，通过血液检测循环肿瘤细胞中CXCR4 表达情况能够更好的预测疗效。循环肿瘤细胞中CXCR4 表达量越高，患者具有更长的无疾病生存时间和总生存时间。基于此项研究CXCR4 抑制剂已经成为具有潜力的SCLC 治疗靶点。Li 等[18]最新的一项研究显示，靶向CXCR4 能够通过改善肿瘤微环境，主要通过改善髓源性抑制细胞，从而增强PD-1 免疫的疗效。COMBAT 试验显示CXCR4 拮抗剂联合程序性细胞死亡因子1（PD-1）和化疗能够改善胰腺癌疾病控制率，延长患者生存，主要机制是通过增加CD8+细胞浸润，降低髓源性抑制细胞。CXCR抑制剂联合传统治疗可改善肿瘤患者预后。

6.结语

CXCL12/CXCR4 通路在小细胞肺癌进展中发挥着重要的作用，主要通过改变肿瘤微环境中血管生成及淋巴细胞浸润，通过CXCR4 抑制剂能够重塑肿瘤微环境进而增加抗小细胞肺癌治疗的疗效。CXCR4 联合化疗及免疫治疗有希望成为小细胞肺癌治疗的新策略。