白塞病合并肺奴卡菌病一例报道并文献复习

章 辉 罗 嫚 王娇莉

肺奴卡菌病（pulmonary nocardiosis，PN）是一种罕见的感染，并且因其临床特点及胸部影像学缺乏特异性，在临床工作中诊断困难，容易发生误诊、漏诊。其最常见的危险因素是肿瘤、实质脏器移植、糖皮质激素或免疫抑制剂应用等，目前对于其治疗，尤其是在合并免疫系统疾病方面缺少经验。本文报道白塞病合并PN 感染1例，并检索归纳相关文献，旨在探讨奴卡菌感染的临床特点、治疗以及当其合并免疫系统疾病时的相关变化。

1 病例资料

患者，男，63 岁，农民，因“咳嗽、咳痰伴发热16天”于2020 年10 月13 日入住浙江中医药大学医学院附属杭州市第一人民医院呼吸内科。患者于2020年7 月因发现血红蛋白减少就诊于本院血液内科，诊断为自身免疫性溶血性贫血，期间持续使用地塞米松，后出现咳嗽、咳痰，查痰培养提示大量烟曲霉菌，胸部CT（见图1）符合曲霉菌感染特点，故予以伏立康唑抗真菌治疗，症状好转。出院后持续口服甲泼尼龙片和伏立康唑片，并定期随访胸部CT（见图2）。2020 年9 月患者因右侧肢体抽搐5h 就诊于本院神经内科，查脑脊液单纯疱疹病毒1 型、2 型IgG 阳性，诊断为病毒性脑膜炎并继发癫痫，予以阿昔洛韦联合膦甲酸钠抗病毒、丙戊酸钠抗癫痫以及人免疫球蛋白增强免疫功能，治疗好转后出院。

图1 胸部CT（2020 年7 月22 日）

图2 胸部CT（2020 年9 月3 日）

患者16 天前开始出现咳嗽、咳痰，为大量黄痰，伴发热，最高体温39.2℃，无畏寒寒战，遂来我院门诊就诊，查胸部CT 考虑肺曲霉菌病进展，未进一步检查及治疗，后上述症状持续加重，遂再次来我院门诊就诊，拟“肺曲霉菌病”收住入院。既往病史：有重症肌无力病史3 年，主要表现为眼肌无力，目前未予治疗。入院体格检查:体温38.2℃，脉率86 次/分，呼吸25 次/分，血压98/69mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧饱和度：98%，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿啰音，余无特殊。辅助检查：血常规白细胞计数8.8×109/L，中性粒细胞85.4%，血红蛋白93g/L，超敏C 反应蛋白15mg/L。血培养、痰培养、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、病毒性肝炎检测、HIV 抗体以及梅毒抗体均阴性。血气分析（吸氧情况下）、肝肾功能、肺癌标记物、免疫球蛋白均正常范围。GM 试验：1.23，烟曲霉IgG 抗体阴性，伏立康唑血药浓度3.935（正常1.0～5.5μg/mL）。颅脑MRI：左侧颞枕叶局部脑回肿胀伴异常信号改变。9 月27 日胸部CT（见图3）：右中肺病灶较前（2020 年9 月3 日）明显进展，右下肺少许炎性浸润影。

图3 入院前胸部CT（2020 年9 月27 日）

因患者既往肺曲霉菌病史，结合入院前胸部CT考虑真菌进展可能，故入院后予以伏立康唑治疗，并联合头孢他啶覆盖细菌，治疗一周后症状未见明显好转，复查血CRP167mg/L 较前升高，2020 年10 月21 日查肺血管CTA（见图4）：肺血管未见明显异常。右中肺病灶较前吸收，右下肺感染明显进展。

图4 入院抗真菌治疗1 周后复查胸部CT（肺血管CTA 肺窗）

次日行电子支气管镜检查：右主、叶支气管均可见较多脓痰粘附，予以吸痰后通畅，黏膜正常。于右下叶基底段行灌洗与刷检，送检细胞、抗酸、培养、GM 试验、Xpert 等。肺泡灌洗细胞分类：有核细胞计数1500/μL，中性粒细胞86%，肺泡吞噬细胞10%，淋巴细胞4%；气管镜刷检细菌培养（见图5）提示奴卡菌感染；X-pert、隐球菌抗原均阴性；基因二代测序（见图6）检测出皮疽诺卡菌。

图5 气管镜刷检细菌培养

图6 基因二代测序结果

根据基因二代测序、气管镜刷检培养结果行针对奴卡菌感染的治疗，给予复方磺胺甲噁唑片（TMP-SMX）口服（0.96g，每天3 次）联合葡萄糖利奈唑胺注射液（0.6g，每天2 次）治疗奴卡菌感染，米卡芬净钠针（150mg，每天1 次）覆盖真菌，其余辅以雾化、祛痰等治疗。再次查体时发现全身多发溃疡（累及口腔、生殖器、右手掌大鱼际）以及结节性红斑（双侧手臂散在可见）（见图7），行针刺试验结果为阳性，并请多科会诊，最终考虑白塞病，针对奴卡菌感染的治疗期间，予以沙利度胺（50mg，每天2 次）联合硫唑嘌呤（100mg，每天1 次）治疗白塞病，口服甲泼尼龙片（12mg，每天2 次）治疗自身免疫性溶血性贫血。

图7 患者全身各处皮肤病变

2020 年11 月6 日咳嗽等症状较前明显好转，复查血常规+CRP 正常范围，胸部CT（见图8）提示病灶较前明显吸收伴空洞形成。后患者治疗过程中出现剧烈恶心及白细胞降低，考虑TMP-SMX 所致骨髓抑制，故于11 月9 日停用TMP-SMX，改亚胺培南西司他丁针（1g，每天3 次）联合利奈唑胺治疗奴卡菌感染，并于11 月15 日出院，出院时患者症状好转，炎症指标正常，各处溃疡较前明显缩小。

图8 治疗8 天后胸部CT

出院后继续口服利奈唑胺、沙利度胺、硫唑嘌呤、甲泼尼龙片，11 月28 日患者复诊，胸部CT（见图9）提示肺部病灶基本吸收。

图9 出院1 个月后胸部CT

2 讨论

白塞病（Behcet's disease，BD）又称贝赫切特病，是一种以皮肤损害为特征的细小血管炎，病情严重时可累及中、大血管，从而出现多系统、多脏器受累。在白塞病患者发病过程中，反复性口腔溃疡多为首发表现，而眼部损害、生殖器溃疡及其他皮肤损害可随后发生[1]。本例患者虽无眼部损害，但追问病史发现其既往反复口腔溃疡病史长达10 余年，其他皮肤损害则随后出现。参考2011 年《白塞病诊断和治疗指南》[2]，该患者临床表现符合白塞病的诊断中的四项：（1）反复性口腔溃疡；（2）外阴溃疡；（3）双上肢结节性红斑样皮损；（4）针刺试验阳性。目前国内白塞病报道较为多见，但并发奴卡菌感染的报道罕见。

奴卡菌是革兰阳性分支棒状需氧菌，弱抗酸性，其分类学上属放线菌目，但在2007 年肺真菌病诊断和治疗专家共识中将其与肺孢子菌归类为类真菌[3]。由于吸入是奴卡菌感染人体的主要途径，因此PN 在临床中最为常见，其症状的发作可能是急性的，也有可能是慢性的[4]。目前针对奴卡菌感染的诊断手段较少，故其实际发病率难以统计。但笔者认为，奴卡菌的确诊率会随着诊断水平的提高而提高。

奴卡菌的最佳抗生素选择取决于药物敏感性，感染部位和严重程度，其中磺胺类的甲氧苄氨嘧啶和TMP-SMX 在临床上被普遍应用，推荐的初始治疗剂量为TMP 5～10mg·kg-1·d-1，SMX 25～50mg·kg-1·d-1。虽然国外有报道指出，在体外培养中奴卡菌对TXPSMX 耐药率已高达57.9%，但临床上磺胺类药治疗奴卡菌失败的临床报道少见[5]。基于体内以及不同实验室体外报道的巨大差异性，美国的6 个主要的实验室分离出了552 株奴卡菌，仅发现2%分离株对TMP-SMX 耐药。因此，该研究认为，不同实验室对体外最低抑菌浓度解释的差异以及缺乏奴卡菌质量控制，可能是导致奴卡菌体外对磺胺类药物耐药性差异的原因[6]。因此，TMP-SMX 仍是目前最有效的药物。但其出现不良反应情况（骨髓抑制和肾功能不全）的比例较高，这可能与奴卡菌的治疗时间较长（6～12 个月）有关，尤其是在需要联合使用激素或免疫抑制剂的情况下，抗生素疗程更应该适当延长[5，7]。其他抗生素包括氨基糖苷类、碳青霉烯类、头孢类等，但这类抗生素由于缺乏大样本前瞻性研究,临床上需要根据药敏试验进行用药[8]，Duggal和Chugh[9]提到奴卡菌对利奈唑胺的耐药率较低，并且在重症疾病患者或者合并中枢神经系统感染的奴卡菌患者中建议使用，但其不良反应较为严重，故需定期监测。瑞士指南建议，如果利奈唑胺或TMP-SMX 均无效或者无法耐受时，可以考虑改用亚胺培南[10]。

目前对于奴卡菌的感染，初始治疗推荐联合治疗，联合方案包括：TMP-SMX 联合阿米卡星、TMPSMX 联合亚胺培南、阿米卡星联合亚胺培南等。病情严重的奴卡菌感染甚至可考虑采用三药联合治疗。联合治疗持续至患者临床情况明显改善或药敏试验已确定奴卡菌菌种后可单药治疗[5，8，11]。

既往研究表明，接受糖皮质激素或者免疫抑制剂治疗的重症肌无力老年男性患者总体来说具有更高的奴卡菌感染风险。在明确病原菌感染并予以对症抗生素治疗基础上，仍可适当使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗基础疾病，根据患者具体情况予以减量[12]。

本例患者在使用糖皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血、白塞病等免疫系统疾病期间，先后并发了曲霉菌、奴卡菌等机会性感染，我们通过基因二代测序技术成功找到了奴卡菌感染的证据，及时使用TMP-SMX 联合利奈唑胺治疗，治疗效果显著。且在治疗奴卡菌期间继续使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗基础免疫系统疾病，治疗过程顺利。因此今后在遇到相似要使用糖皮质激素的奴卡菌感染患者时，我们可以根据奴卡感染严重程度以及糖皮质激素（或免疫抑制剂）使用的必要性，调整其剂量，取得最佳收益。奴卡菌的明确诊断需要临床标本中分离或培养出明确的该微生物，但阳性率较低；今后，当我们在清洁标本的涂片或者培养中难以找到病原菌感染证据时，或许可以通过基因二代测序明确诊断。本病例中基因二代测序对于疾病的诊断具有重要价值，虽然目前临床上基因二代测序技术因价格较高尚无法普及，但在一些难以明确具体细菌、真菌、病毒等致病微生物的病例中，其诊断结果对临床具有重大意义。