罕见病药物保障制度研究

罗 莹 羊海燕

（西南医科大学法学院，四川 泸州 646000）

一、罕见病及其药物概述

近年来，“渐冻症”“瓷娃娃”“蝴蝶宝宝”这些美丽名称不断出现在公众视野中，在这些疾病的背后都有一个共同的特点：罕见。罕见病（rare disease）并非特指某种疾病，而是对一大类散落在各个疾病系统之中指发病率很低、很少见的疾病。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将患病率在0.65‰-1‰之间的疾病定义为罕见病，但不同的国家、地区与组织由于其医药卫生领域的发展状况不同，对罕见病的定义存在差异。罕见病作为一类疾病类型，患病率可能低于千分之一，但在世界范围内已有超过2.5亿名罕见病患者，当前国际上确认的罕见病已逾7000多种，约占人类疾病的10%，且还在以每年约30种的速度不断被发现，［1］给全球带来了严重的公共卫生挑战。我国目前还未有针对罕见病的权威定义，仅有中华医学会遗传学分会在2010年5月依据发病率提出的医学定义：罕见病为发病率低于1/500000或新生儿发病率低于万分之一的疾病。

罕见病药物，又称罕用药，是指用于治疗、诊断、预防罕见疾病的药品，包含药物、疫苗、诊断试剂等。相比普通的药物，罕见病药物不仅研发难度大、成本高，同时还面临着受众群体狭小、药物专利保护不足及相关法律制度处于真空状态等困境。药物研发机构缺乏研发动力，使得罕用药物成为被“遗弃的孤儿”，又称“孤儿药”。目前，中国有2000多万罕见病患者，面临着高误诊、高漏诊、用药难、用药贵等诸多艰难处境，罕见病患者的生命健康权与医疗权等合法权益难以得到保障。如何为罕见病患者提供更好的、更具有持续性治疗的法制保障是我们亟需探究的课题。

二、罕见病用药现状与相关问题分析

据美国国家罕见病组织（National Organization for Rare Disorders，NORD）统计，在目前已发现的约7000多种罕见病中，仅有10%的罕见病有相应的治疗方法，且只有1%的罕见病有针对病因的有效治疗药物。罕见病患者不得不承受来自生理上病痛的折磨与精神上药物匮乏的双重压力。

（一）罕用药的研发困境

就目前而言，几乎所有的罕见病都是通过药物进行有效治疗，罕用药的研发对患者的治疗来说至关重要。罕用药物在研发过程中比普通药物的研发成本更加高昂、投资回报率更低且风险更高。首先，罕用药物的研发投入大。长期以来，我国新药研发基础较为薄弱，药品创新能力与创新激励有待提升，巨额的研发经费对于研发机构而言，若没有相应的罕见病药物研发的激励机制与政策支持，其巨大的沉没成本（sunk cost）①沉没成本是一个经济学概念，具体是指已经付出但不可收回的成本，对当前决策而言是不可控成本，会很大程度上影响人们的行为方式与决策。因此，在做决策时应排除沉没成本的干扰。令其望而却步。其次，缺乏足够数量的临床试验对象。由于罕见病患者人数稀少，缺乏足够数量的临床试验对象，难以满足临床试验规范开展的需求；并且，罕见病确诊难度大。大部分的罕见病都是严重疾病，因城乡医疗机构诊疗技术的局限，罕见病的流行病学、发病机制的信息登记及数据非常碎片化，加大了研发的难度，使得研发进度缓慢、研发周期更长。最后，药物研发存在着多重风险。据调查，全球约80%的罕见疾病为遗传病，且近50%的罕见病适应症患者为儿童，［2］临床试验不仅面临着医学技术上的风险，更是面临着极大的伦理审查和法律风险。

（二）罕用药的可及性机制解析

药物的可及性②药物可及性是指人能够以可以承担的价格，安全地、实际地获得适当、高质量以及文化上可接受的药品，并方便地获得合理使用药物的相关信息。包含很多因素。其中，药物的可负担性，则是从经济学角度评估患者用药的可负担性程度，［3］患者治疗该疾病需要支出的药物费用与居民收入之间的比率、药品进入医保目录情况及药品的报销比例等都是具体的评估指标。据《药渡》统计，2019年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）FDA批准的48个新药里有21个是罕用药，全球制药巨头对罕用药的研发兴趣与动力高涨，相继推出了一些药物上市，但昂贵的价格却让罕见病患者可望而不可及。

胡善联教授表示，就罕见病药物来说，企业一般均有市场自主定价权，由于罕见病药物市场需求相对较小且分散，唯有较高的定价才能取得足够的投资回报。［4］在某种程度上，药品市场是一个“不完全竞争的市场”③不完全竞争市场是经济学概念，其是相对于完全竞争市场而言的，除完全竞争市场以外的所有的或多或少带有一定垄断因素的市场都被称为不完全竞争市场。，根据经济学理论，由于信息不对称（information asymmetry）、外部性（externality）等情况出现时会导致市场失灵（market failure），如果仅仅依靠市场机制继续调节，必将出现罕见药的供需失衡，患者无法支付高昂的药价，药企的药品无法顺利销售，这将直接影响罕见病患者用药的可及性，药企也难以达到预期收益，使得双方都处于尴尬的错位状态，进而影响药企的生产研发积极性，也使得罕见病患者的用药治疗成为水中月镜中花。

药品可获得性是指各种疾病的患者都能够方便地通过各种渠道获得相应的治疗药物。［5］罕见疾病在医学上还未被广泛认知，在我国，比起罕见病病人而言，罕见病诊治专家更罕见。由于诊治水平的局限，大部分罕见病患者都曾被误诊过，需辗转多次才能被确诊，而被确诊为已有针对性治疗上市药物的罕见病患者实属“不幸之中的万幸”。但我国幅员辽阔，罕见病患者分散于各个地区，为数不多的罕用药生产企业分布于不同地区，且大多数药物需要在特殊条件下贮藏和运输，因缺乏完善的物流供应运输渠道，患者仍然难以获得“救命药”，导致明明有药却用不上，药品的可获得性无法保障。与此同时，药企也陷入了“有药卖不出去”的难题中，生产与销售环节的不畅通，使得药企资金链断裂，甚至面临停产或断供危机，罕见病药物的生产流通及采购供应模式成为罕用药供给又一障碍。

（三）罕用药专利激励与上市审批规制的矛盾分析

药品专利保护与健康权之间存在的天然矛盾，也是公平与效率之间的博弈。专利制度是创新者知识产权的有力保护，也是研发机构享有市场独占期获得收益的法律基础。不容忽视的是，我国发明专利的保护期限为二十年，自申请之日起计算；并且自申请日起三年内，需向专利行政部门申请进行实质审查，在经过漫长的行政审查和公开后才能被授予专利授权，这使得罕用药的专利保护期限在实际上大大短于二十年，使得药企的预期收益大打折扣，严重影响药企的研发积极性。不言而喻，罕见病患者的健康权也会因此遭受损失，再次陷入“无药可治”的困境。

2019年以来，《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》相继修订，允许医疗机构可以从海外市场购买少量急需的罕用药，赋予了患者一定程度的药品获得权，为患者的健康提供了一定的保障。罕用药物的批准可以基于国外临床试验的证据，并通过绿色通道机制进行优先审查并加速审批。据统计，2019年共有253件新药注册申请纳入优先审评程序，其中罕见病药物仅为28件。①国家药品监督管理局.2019年度药品审评报告［EB/OL］.（2020-07-30）［2021-04-22］.https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20200731114330106.html。究其原因，主要缘于优先审批受理范围太过宽泛、审批时限未做明确分类规定，尤其对罕用药品，并未作出优先审评程序之规定，导致为数不多的罕用药与普通药品共同排队等待审批，罕用药的程序优先性缺乏法律应然的制度安排。

（四）罕用药费用支付保障

罕见病患者通常需要较为特殊且长期的针对性治疗，给患者及其家庭甚至社会都带来了沉重的负担。2018年5月，《第一批罕见病目录》公布了其收录的121种罕见病。这是首次以疾病目录的形式定义罕见病，为我国罕见病诊断和治疗提供了制度依据。在收录的121种罕见病中，有31种罕见病在我国有明确注册适应症的药品55种，其中29种药品已被纳入国家医保目录，涉及18种罕见病，且9种药品享受国家医保目录甲类报销，用于治疗11种罕见病适应证，患者可以进行报销。但余下的26种药品，涉及21种罕见病，尚未被纳入国家医保目录之中。

在该目录中，有13种罕见病，涉及的所有治疗药品，均未被纳入我国医保目录。这意味着这13种罕见病背后近23万的患者必须自费承担全部的药品治疗费用，其中，“非典型溶血性尿毒症”的治疗药品“依库珠单抗”费用更是高达500万元。因此，多数罕用药因定价昂贵、市场需求量不大，受众群体小等原因，未被纳入在医疗保险体系和报销目录之内，在没有医保支付的情况下，患者个人及家庭难以支付巨额的治疗费用，［6］更遑论该类患者的健康权保护了。

实际上，即使少量的罕用药被纳入了医保目录中，但罕用药的高昂费用与医保准入之间仍然存在矛盾，如何平衡药品可及性与医保基金的控费问题，仍然是公共卫生治理领域的一大困境，也是“健康中国”战略推进的一大难题。

（五）商业健康医疗保险仍未起到补充保险作用

探索罕见病用药保障机制是我国深化医疗保障制度改革的重要意见，鼓励探索商业健康保险发挥罕见病保障补充作用。尽管在商业保险产品中已包含少量的罕见病，但因大部分商业医疗保险公司的盈利目标追求，往往对罕见病设置的投保标准比较高，或者大多通过设立免责条款的方式，致使患者无法通过商业保险从根本上减轻经济压力，罕用药的支付保障仍然缺乏法制保障。

三、罕用药物保障制度建构探索

（一）罕用药物的激励措施

对罕用药进行身份界定关乎罕用药的研发、生产、上市等问题，也是相关法律制度构建的基础和逻辑起点。令人尴尬的是，目前为止，对于罕见病及罕见病药物仍无明确的官方界定，自然难以形成相互融合的法律政策体系，其相关的法律制度多为一些分布较为零散政策倡导性文件，尤其对罕见病药物的生产研发、生产激励性制度更是处于空白。针对罕见病药品价格高昂，患者难以承担的问题，法律制度应当建立一种激励机制，诱导当事人事前采取最优的行动。美国的《孤儿药法案》（1983），作为针对罕见病药物管理制度的首次立法尝试，使得罕用药品的上市数量迅速增加，法案提出的研发税费减免、快速审批等政策，为药企的研发提供了充足的制度动力。随后，日本、欧盟等相继作出法律规定，对罕用药的研发、认定程序、财税政策、审评审批制度等都作出了相应的规范。政府激励政策的介入，促使许多制药巨头逐渐进入罕用药的研发领域，从商业的角度来说，罕用药市场前景十分可观。据Evaluate Pharma发布的报告显示，2018年全球罕用药市场规模约为 1310 亿美元。［7］

对于罕见病药品的激励性制度设计，我们可以借鉴2019年新冠疫情药物“瑞德西韦”申请罕用药资质研发获得的激励措施：一是减免新药申请费用；二是专项研发基金资助；三是研究方案特别协助；四是快速审评政策；五是税费优惠政策；六是市场独占权；七是较宽松的药物临床试验设计要求。此外，也可结合国外较为成熟的罕用药创新激励制度，对罕用药生产药企进行资质认定，为其研发提供财政资助，补贴药企的成本投入，创新药事法规实行药企增值税税负减免政策。与此同时，还可借鉴FDA优先审评券（PRV）制度，②优先审评券，持有优先评审券的药企可使其开发的其他药物同样获得优先审评资格，审评周期从标准的10个月缩短为6个月。激励药企可持续的研发其他罕用药［8］；设立市场独占权及其再审查机制，罕用药因其具有的特殊性，拥有市场独占权的年限理应比普通新药更长，以原研药与仿制药进行分类设置，通过再审查机制来促进罕用药的研发创新，确保有更好的疗效、药物安全性与可及性。

（二）构建多方共同支付保障制度

提高罕见病医疗及社会保障水平，推进罕用药纳入医保报销范围是很多罕见病患者的夙愿，不仅是推进基本医疗均等化制度变迁的内生性需求，也是罕见病患者这一少数群体的生命健康权、医疗权等基本权益保护的法制保障。在制度设计方面，我们可以搭建“1+N”模式，“1”是医保，“N”是其他途径，即通过政府进行主导、医保广覆盖、商保作补充、专项基金发挥兜底作用的保障体系。［9］

由于大多数罕见病药品没有进入医保目录，患者及其家庭需承担近八成的费用，这对大多数患者家庭来说都是无法承载的重压。因此，政府应以医保为基础保障，通过药品价格谈判让更多的罕用药纳入医保目录为患者减轻经济负担。积极推动商业保险发挥补充作用，可借鉴美国的相关法律制度，如规定商业保险公司不得将罕见病患者拒之门外，罕见病患者投保时只需多支付一些保费，其诊疗所需的药品费用即可报销。［9］

2020年，普惠险以低保费、带病参保等优势在多个城市推广，为罕见病药物保障提供了一个可资借鉴的“破冰”之举。在继续推进罕见病及其药物的流行病数据研究基础之上，为该病的治疗路径与费用支出提供测算依据，推动商业保险公司纳入罕见病药物的积极性，缓解医保支付的压力。此外，设立罕见病药物保障专项基金，可通过社保缴纳、税收收入、社会福利彩票及公益捐赠等途径筹集基金，明确专项基金的保障主体与保障范围、分配管理职责、定期公布基金使用情况等，建立长效机制，发挥更为长久的实质作用。

（三）提升罕用药物可及性体制机制设计

设立专门的罕用药审评机构能提高罕用药可及性，国外罕用药的审评通常设立专门机构负责。例如，早在《罕用药法案》颁布之前，美国FDA就设立了罕见病药品研发办公室（OOPD）负责审评罕见病药品的资格认定，公开已获得资格认定和上市的罕用药信息。同样，日本MHLW下设的药事与食品卫生委员会（PAFSC）为罕用药的资格认定提供意见。欧盟药品管理局EMA下设罕用药委员会（COMP）负责审评罕用药的认定申请。我国药品监督管理局应当设立罕用药审评机构、尽快设立专门针对罕用药的资格认定、研发上市、药品审批的机构，充分利用国际研究资源，推进我国罕用药的研发和上市，从实质上解决罕见病患者健康权保护难题。

具体实施层面，在《第一批罕见病目录》中，有22种罕见病涉及20种药品虽没有注册相应罕见病适应证，但却已在我国药品市场上市，应优先解决这部分药物的可及性问题，加快引进在国外上市但在国内无注册适应症的药品，缓解“超适应证使用”“老药新用”以及“试验性疗法”对患者、医生和医院带来的风险，保障用药安全。同时，政府相关部门应继续更新罕见病目录并进行细分，如中国香港在2019年3月公布了罕见病药物目录，在目录中将药物分类为：通用药物、专用药物、自费药物、个别患者用药。建立更详细的目录，有助于罕见病患者的诊断以及确诊后按照规范进行诊疗，也为研发罕用药的药企提供方向。