新法规体系下制药企业做好变更管理的思考

陈小芳，魏晶

（1沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110000；2康方赛诺医药有限公司，广东 中山 528400；3辽宁省检验检测认证中心，辽宁 沈阳 110000）

一、引言

变更是制药企业在GMP 体系运行中一项必须被控制的质量活动，该活动贯穿生产质量活动的全过程。变更管理的目的是评估、审核和批准对产品质量有任何潜在影响的变更，并完整地记录整个变更过程，确保变更不会对产品的质量造成负面影响，并符合法规要求。

在2021年之前，关于变更管理的法规细则很少，仅2010版GMP［1］、旧《药品管理法》、旧《药品注册管理办法》有关于变更的要求，且这些要求较为模糊，不成体系，也未包括药品全生命周期变更管理的内容。

2021年上半年开始，国家药监局为了使新《药品管理法》［2］的规定落地，陆续颁布了关于药品全生命周期变更管理的系列文件，药品上市许可持有人的变更管理工作变得有法可依、有迹可循。国家药监局还针对生物制品，建立了一套比较完善的变更管理体系。

2021年3月国家药监局颁布了《药品上市后变更管理办法（试行）》［3］，规定药品生产过程中发生的变更应该根据风险进行分级管理，这与《药品管理法》中的相关要求相匹配。此外，还进一步指出了药品上市后变更的一般原则和常见情况，明确了持有人和监管部门的义务和职责，为药品上市后的变更管理提供了依据。

2021年2月国家药监局药审中心颁布了《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》［4］，指出生物制品上市后临床变更包括的事项，并基于变更大小及其可能对药品临床安全、有效使用产生的影响和风险程度，对其进行了分级，并细化了不同分级对应的申报程序及技术要求等，旨在为持有人开展药品上市后的临床变更研究提供指导。

2021年6月国家药监局药审中心颁布了《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》［5］，从技术方面指出了生物制品上市后如果发生药学变更需要进行的研究，并列举了常见的生物制品药学变更事项，明确了这些具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求。

2021年6月国家药监局颁布了《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》［6］，明确了具体变更的申报类别和需要准备的资料。

2021年6月国家药监局颁布了《生物制品变更受理审查指南（试行）》［7］明确了生物制品变更资料的整理要求、药监部门受理时的资料审查要点以及可能作出的审查决定。

二、新法规体系下制药企业在变更管理方面存在的问题

通过研究变更管理新法规体系，笔者发现企业在执行变更管理时存在三个问题。

（一）变更风险评估不充分，导致变更研究不全面

在药监局尚未正式发布《已上市生物制品药学变更技术研究指导原则》之前，企业变更管理的深度和广度全依赖企业对变更的认知，如果企业变更管理负责人对产品和工艺的理解不够，且没有明确的指南细则可供参考，那么企业对变更对产品质量潜在影响的风险评估就很可能不充分。例如，根据稳定性研究结果，企业决定将原液贮存有效期延长。在评估过程中，企业提供了3批支持有效期变更的稳定性数据，稳定性结果表明，原液在延长的贮存有效期内质量未发生变化。因此，通过对稳定性数据的评估，企业的变更计划主要是更新相关的文件和稳定性研究方案。但是，参考最新发布的《上市后生物制品要学变更研究技术指导原则》，企业还需设计方案采用拟变更的贮存期末的原液制备成制剂，完成覆盖制剂全效期的长期稳定性研究数据。

（二）故意隐瞒或者降低变更级别

按照《药品上市后变更管理办法（试行）》，重大变更事项属于审批类变更，需要国家药监局审批后执行；中等变更事项属于备案类变更，需要在省级药监局备案后执行；微小变更属于报告类变更，在年度报告中载明即可，变更经企业批准后即可实施。虽然现在国家局优化了审评审批制度，但是审批类变更从申报到批准也需要4个月左右的时间，再加上审批类变更一般需要提供6个月的稳定性数据，这将影响企业产品上市销售，因此企业产生了非必要不轻易发起重大变更的思想，这种思想是与国家鼓励在药品研究生产领域运用新的技术、新的设备和新的科技成果的情况是相违背的。有些企业为了变更后生产的产品能够及时上市销售，甚至刻意降低变更级别，将审批类的变更降低为备案类变更或者将备案类变更降低为年报类变更，甚至不体现变更。这方面最典型的例子就是长春长生疫苗事件，企业变更了生产工艺和设备，却刻意隐瞒，没有按照法规要求进行审批，最终导致企业被收回GMP 证书。

（三）变更管理流程与新法规要求不匹配

按照变更管理新法规要求，企业的变更管理流程与变更管理新法规要求不匹配。例如，变更管理新法规中增加了中等变更需要到省局备案的要求。一般企业的变更管理流程中均未建立到省局备案企业内部的工作指引，包括到省局备案企业内各部门的职责、需要准备资料清单、提交备案资料流程、进度跟进要求等。此外，按照2010版GMP 第242条推荐，企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度变更分级（如主要、次要变更），因此有些企业的变更可能分为主要变更和次要变更，这与新颁布的《药品上市后变更管理办法》中规定的审批类变更（重大变更）、备案类变更（中等变更）和报告类变更（微小变更）三级变不一致，企业在执行变更分级时，需要同时执行两套分级规则，容易出现错误。

三、提高企业变更管理水平的建议

（一）充分发挥法规和指南的作用，保证变更研究的全面性

现在国家药监局药审中心发布了关于生物制品药学变更和临床变更技术研究指导原则，界定了具体变更事项需要开展哪方面的技术研究，且鼓励企业积极与药监部门的技术单位交流。因此，企业应组织人员充分学习指导原则，并将其转化为内部的操作指引，保证企业变更技术研究能够满足法规和指南的要求。

（二）做好产品和工艺知识及经验的积累和传递，保证变更评估的充分性

在研发阶段和商业化生产过程中累积的产品性能与物料属性、工艺参数之间关系的知识和经验，对评估生产变更的影响很有帮助，企业应充分归档和整理这方面的数据，做好知识管理和知识传递，对产品、工艺和成分进行全面描述，提供有意义的可接受标准和限度，帮助评估变更的潜在影响，并降低因生产变更而导致意外结果的风险。

（三）充分利用变更管理工具，降低变更申报级别，缩短变更所需时间

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》鼓励企业学习和使用变更管理工具，使生物制品上市后变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对生物制品上市后变更策略性的规划和高效管理，推荐使用变更管理工具，包括既定条件、上市后变更管理方案、生命周期管理等。变更管理工具的运用，可以更快地推进产品分销，以及更有效地规划产品供应链。本文以上市后变更管理方案这一变更管理工具为例，说明变更管理工具是如何提高变更管理效率的。

上市后变更管理方案是具有综合性、前瞻性的变更管理方案，描述了持有人在药品生命周期的商业化阶段拟实施的生产工艺变更以及如何准备和验证该变更。上市后变更管理方案与正常程序下的一次申请并最终批准不同，其采取阶梯式评估变更的方法，分为两个阶段执行。正常程序下，企业内部先制定一个变更研究方案，并按照此方案进行研究和数据收集，变更研究结果符合预期的结果后，企业对变更申报资料进行整理汇总，按照变更受理指南流程进行申报。如果是重大变更，一般需要提供6个月的稳定性数据，再加上约4个月的国家局审批时间，因此，从内部提出变更申请、完成相关研究、整理提交申报资料到最后批准，总共需要差不多12个月的时间，这意味着按照变更后工艺生产的产品，至少有12个月的时间不允许放行上市销售。如果采用上市后变更管理方案的管理工具，企业首先要向国家局提交一份上市后变更管理方案，详细描述计划变更的内容、变更的理由、针对变更采取的风险管理措施、拟定研究内容和可接受标准、其他需要满足的条件、如果达到预期结果拟定的变更报告类别以及任何其他支持性信息。这个上市后变更管理方案在国家局批准后开始执行。上市后变更管理方案是可以用于向国家局证明特定变更用较轻级别的报告类别是合理的，如重大变更可以从审批类变为备案类或者年报类。上市后变更管理方案第一阶段的申请按照审批流程需要大约4个月的时间，这只是方案的审批时间，企业还未开始执行变更，也尚未按照变更进行生产，因此不存在变更后的产品急需放行上市销售的情况，所以对企业来说，这个时间是可以承担并忽略的。在上市后变更管理方案被国家局批准后，第二阶段是企业按照上市后变更管理方案中列出的测试和研究要求开始实施变更，如果得到的结果/数据符合方案中预定的可接受标准并且满足其他条件，那么变更结束后，企业可以根据已批准方案中的类别将此信息提交到省局进行备案或者准备好资料在年报中体现，变更后生产的产品可以在备案完成或者企业变更关闭后放行上市销售。上市后变更管理方案的运用，使变更后产品放行上市销售的时间从12个月缩短至6个月，大大缩短了变更后产品所需等待的分销时间。

（四）优化变更管理流程，匹配最新法规要求

面对变更管理新法规体系，企业应该积极主动学习新法规要求，安排人员逐条进行解读，并结合企业的变更管理流程和执行情况进行差距分析，及时调整和优化企业内部不匹配的变更管理流程。

四、结语

变更管理体系配套法规文件的出台，为制药企业执行变更管理提供了法规依据以及思路。制药企业应以积极的心态去接受、学习并运用新法规，按照新法规的要求优化企业的变更管理流程；在运行过程中充分利用指导原则的要求以及企业本身对产品和工艺知识的积累，将变更对产品质量影响的风险降至最低；积极运用变更管理工具，提高变更效率，缩短变更后产品等待上市销售的时间。