食管癌患者术后血清TPS、VEGF-C、P53表达与复发转移的相关性分析*

何金龙，王保收，朱 岩

(开封市中心医院心胸外科，河南 开封 475000)

食管癌是发生于食管黏膜上皮或者腺体的恶性肿瘤，国内外发病率均较高，我国为高发国家，死亡率也较高，严重威胁我国居民生命健康[1-2]。手术是食管癌的根治性手段，但仍存在复发转移风险，影响患者预后转归，威胁患者生命安全。如何有效评价疗效、评估预后从而调整术后治疗方案、确保患者能从治疗中获益是目前食管癌临床研究的重点之一，但目前仍缺乏食管癌疗效评价、预后评估的有效指标[3-4]。随着临床分子生物学技术的发展，研究发现血清肿瘤标志物组织多肽特异性抗原[5](tissue polypeptide specific antigen，TPS)、血管内皮生长因子C[6](vascular endothelial growth facto-C，VEGF-C)及肿瘤抑制基因(P53)[7]与恶性肿瘤的发生、发展有关，可作为恶性肿瘤预测术后复发转移的检测指标，或可为食管癌的临床诊治提供参考，但目前关于三者在食管癌预后复发转移中的应用价值的研究较少。基于此，本研究分析我院72例食管癌患者术后血清TPS、VEGF-C、P53含量与复发转移的相关性，为食管癌临床诊治提供参考，报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选择2016年8月至2017年8月于我院接受手术治疗的72例食管癌患者纳入病例组。纳入标准：经病理学诊断为食管癌；研究期间于我院顺利完成食管癌根治术；首次接受食管癌根治术，术前未经放疗、化疗及其他辅助治疗；可配合研究进行随访；对研究知情同意。排除标准：既往有其他恶性肿瘤病史；合并免疫系统疾病、血液系统疾病、神经系统疾病等系统性疾病；存在严重心脑血管疾病、感染等影响生存状况的重疾。另选择同期于我院健康体检的40例健康者纳入对照组。病例组中男42例，女30例；年龄32～68岁，平均年龄52.74岁；体质量指数20～26 kg/m2，平均体质量指数22.08 kg/m2；病理类型中鳞状细胞癌70例、腺癌2例；分化程度中低分化13例、中分化27例、高分化32例；肿瘤分期中Ⅰ～Ⅱ期24例、Ⅱ～Ⅳ期48例。对照组中男23例，女17例；年龄29～65岁，平均年龄50.42岁；体质量指数20～26 kg/m2，平均体质量指数21.84 kg/m2。两组研究对象性别、年龄、体质量指数的资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2方法 食管癌患者均于食管癌根治术完成当天采集外周血标本5 mL，对照组体检者于体检当天采集外周血标本5 mL。研究采集的血液标本均经离心处理，采用酶联免疫吸附法检测血清TPS、VEGF-C、P53含量。食管癌患者从手术当天为起始，通过电话随访、门诊随访等形式随访3年。

1.3观察指标 比较两组研究对象血清TPS、VEGF-C、P53含量差异；以分化程度、肿瘤分期及随访3年的复发转移情况对病例组患者进行分类，比较不同状态的患者血清TPS、VEGF-C、P53含量差异。

2 结果

2.1两组研究对象血清TPS、VEGF-C、P53含量比较 病例组患者血清TPS、VEGF-C、P53含量高于对照组健康者(P<0.05),见表1。

表1 两组研究对象血清TPS、VEGF-C、P53含量比较[M(P25,P75)]

2.2病例组不同分化程度、肿瘤分期患者血清TPS、VEGF-C、P53含量比较 病例组患者不同分化组间TPS、VEGF-C、P53含量比较差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅱ～Ⅳ期患者血清TPS、VEGF-C、P53含量高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)，见表2。

表2 病例组不同分化程度、肿瘤分期患者血清指标表达水平

2.3病例组患者随访结果及血清TPS、VEGF-C、P53含量 病例组患者中复发转移患者TPS、VEGF-C、P53含量高于无复发转移患者(P<0.05)，见表3。

表3 病例组患者随访结果及血清指标表达水平[M(P25,P75)]

2.4食管癌患者术后血清TPS、VEGF-C、P53含量与分化程度、肿瘤分期的相关性 相关性分析显示，患者术后血清TPS、VEGF-C、P53含量均与食管癌分化程度呈正相关(r=0.830，0.764，0.782，P<0.05)、与肿瘤分期呈正相关(r=0.718，0.662，0.596，P<0.05)。

2.5术后血清TPS、VEGF-C、P53含量预测食管癌复发转移的价值 ROC曲线显示，术后血清TPS、VEGF-C、P53含量以389.78 U/L、7.36 μg/L、0.51 U/mL为截断值时的敏感度和特异度为57.69 %和97.62 %、76.92 %和76.19 %、88.46 %和97.62 %，三者联合预测的敏感度和特异度为96.15 %和95.24 %，见表4和图1。

表4 术后血清TPS、VEGF-C、P53表达水平预测食管癌复发转移的价值

图1 术后血清TPS、VEGF-C、P53含量预测食管癌复发转移

3 讨论

我国为食管癌高发国家，发病人数超过全球发病人数的一半[8]。目前食管癌发病机制尚未完全清楚，现有的研究证实与饮食习惯、环境因素、精神状况、基因突变等多种因素有关，治疗方法是以手术为主的综合治疗，但患者5年生存率较低仅为15.0 %～20.0 %[9]。术后复发转移是导致患者治疗失败和死亡的主要原因。临床通过检测患者血清肿瘤标志物水平为食管癌的诊断、治疗和预后评估提供参考依据，常用血清肿瘤标志物包括鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶类等，但单一肿瘤标志物进行诊断评估大多敏感性或特异性不高，临床应用受限，并不能有效指导食管癌临床诊治，因此寻找有效的血清肿瘤标志物为食管癌早期诊治、预测复发转移是目前研究的主要方向[10-11]。

TPS是能够体现肿瘤生物学行为的癌性蛋白，其作为反映肿瘤细胞增殖活性的标志物与肿瘤上皮细胞增殖转化活性有关，与肿瘤负荷无关，其血清水平高低可反映肿瘤细胞在体内增殖和分裂的活跃情况，在癌症患者机体中其水平异常升高，且升高水平与病情进展程度有关，而患者若出现肿瘤复发转移，意味着肿瘤细胞重新进行活跃的增殖、分裂，这使得TPS水平仍处于异常升高状态，或可用于评价食管癌的复发转移[12-13]。此外，实体瘤的生长及转移依赖于血管生成，实体瘤形成后先处于无血管的浸润前期，依靠弥漫供给营养。随着肿瘤细胞的不断生长，肿瘤结节直径达1～2 mm需依靠新生血管生成供给营养，新生血管生成过程中肿瘤细胞会分泌多种血管生成因子，其中VEGF-C能够促进血管内皮细胞的增殖、诱导新生血管生成，还能够促进淋巴管内皮细胞的增殖，增加局部组织中新生淋巴管数目，为淋巴结转移途径提供生理基础，参与肿瘤的复发转移[14]。目前，VEGF-C在食管癌患者中呈高浓度已得到临床一致认可，但其用于评价食管癌患者术后复发转移的价值仍有待临床研究进行验证[15]。除了新生血管形成及新生淋巴管，近年研究发现，食管癌发生过程中还伴随着P53基因突变与P53蛋白的高表达。P53是在细胞周期调控、DNA合成抑制、受损DNA修复和细胞凋亡中发挥着关键作用的肿瘤抑制基因，具有特异性的转录激活作用，控制细胞周期的启动，也是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的一种基因[16]。目前关于P53的研究较为成熟，在食管癌中P53被认为是分子水平的改变，高P53表达预示着淋巴结转移的潜在可能性，提高了肿瘤的转移率，影响患者预后，可用于鉴别食管的良恶性病变及预后预测，但目前不同研究显示的P53在食管癌预后评估的诊断效能差异较大[17-18]。基于现有TPS、VEGF-C、P53在恶性肿瘤发生、发展过程中的作用机制，本研究分析三者术后血清水平与食管癌复发转移的关系，探究其临床应用价值。本研究中，食管癌患者术后血清TPS、VEGF-C、P53含量仍高于对照组健康体检者，说明食管癌患者经过手术治疗解除了肿瘤细胞在体内的增殖、分裂和新生血管的生成等肿瘤状态，但血清TPS、VEGF-C、P53含量仍处于高水平，需要一定时间恢复；本研究还显示不同肿瘤分化程度、肿瘤分期的食管癌患者血清TPS、VEGF-C、P53水平均存在差异，各指标水平均呈高分化>中分化>低分化及Ⅱ～Ⅳ期>Ⅰ～Ⅱ期情况；相关性分析显示，患者血清TPS、VEGF-C、P53水平与分化程度、肿瘤分期正相关，证实了血清TPS、VEGF-C、P53与食管恶性肿瘤的形成、发展有关，分化程度越高、肿瘤分期越后的患者肿瘤细胞增殖、分裂越活跃，新生血管不断生长，存在淋巴结转移的可能性也越大。分析食管癌是否复发转移与患者血清TPS、VEGF-C、P53水平差异发现，无复发转移患者的血清TPS、VEGF-C、P53含量更低，说明TPS、VEGF-C、P53均参与食管癌术后的复发转移，且高浓度的复发转移风险更高；ROC曲线分析显示，术后血清TPS、VEGF-C、P53含量均可作为预测食管癌术后复发转移的检测指标，但单一指标检测敏感度或特异度偏低，而联合检测敏感度和特异度可提高至96.15 %和95.24 %。

综上所述，食管癌患者术后血清TPS、VEGF-C、P53含量与食管癌复发转移有关，检测三者指标水平可为临床预测食管癌术后复发转移提供参考依据。