利奈唑胺对耐多药肺结核患者炎症因子及免疫球蛋白含量的影响

王 慧

(郑州市第六人民医院结核病合并糖尿病科，河南 郑州 450000)

肺结核是指因结核杆菌感染而引发的呼吸道传染病，多表现咳嗽、咳痰等症状体征。耐多药肺结核是指肺结核患者体内结核菌至少对两种主要抗结核药产生耐药抗性。我国是全球耐药结核病疫情较高的国家之一，WHO估计我国耐多药肺结核病人数约占全球的1/4[1]。临床中常用四联疗法治疗该疾病，其能够有效抑制细菌DNA旋转酶活性，阻碍病菌DNA的复制；但是部分患者治疗后临床疗效仍未达到治疗预期。利奈唑胺属于全身抗菌药的一种，其在社区获得性肺炎、院内获得性肺炎等疾病中均取得较佳的治疗效果[2]，但是临床上对于其应用于耐多药肺结核的研究并不多见。基于此，本研究旨在研讨利奈唑胺辅助治疗耐多药肺结核患者的效果，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选取2018年1月至2020年6月间郑州市第六人民医院结核病合并糖尿病科107例耐多药肺结核患者作研究对象，按照随机数字表法分组，对照组53例、观察组54例。其中对照组男29例，占54.72 %、女24例，占45.28 %；年龄(47.83±18.94)岁；病史(3.06±1.84)年；左肺结核23例，占43.40 %、右肺19例，占35.85 %、双肺11例，占20.75 %。观察组男31例，57.41 %、女23例，42.59 %；年龄(43.19±10.82)岁；病史(2.85±2.17)年；左肺29例，占53.70 %、右肺15例，27.78 %、双肺10例，占18.52 %。两组患者一般资料对比差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)依照《肺结核诊疗指南》[3]确诊为耐多药肺结核；(2)经本院伦理委员会批准；(3)病人、家属知情并由病人或直系亲属签署知情同意书。排除标准：(1)年龄>65周岁或<12周岁；(2)有消化性溃疡出血史；(3)伴有肝肾等脏器功能不全；(4)伴有糖尿病等重症；(5)妊娠哺乳期患者；(6)近期接受过影响研究结果治疗的患者；(7)对本研究所用药物过敏不耐受、依从性差或精神异常。

1.2方法 两组患者均给予常规医疗方案，包括保证充足睡眠、适量锻炼，给予高能量清淡食物、忌食刺激或上火生痰的食物，加强医患沟通等。对照组在此基础上给予标准化四联治疗方案。帕司烟肼片(重庆华邦制药有限公司，国药准字H50022019)口服，10～20 mg/kg，顿服；左氧氟沙星[第一三共制药(北京)有限公司，国药准字H20000655]口服，0.1 g/次，2次/d；吡嗪酰胺(江苏四环生物股份有限公司，国药准字H32024122)口服，15～30 mg/kg，顿服；阿米卡星(苏州第壹制药有限公司，国药准字H32021455)肌内注射，0.2 g/次，2次/d。观察组患者在对照组基础上联用利奈唑胺葡萄糖注射液(四川美大康佳乐药业有限公司，国药准字H20193094，300 mL:利奈唑胺0.6 g与葡萄糖15g/瓶)静脉滴注，300 mL/次(30～40滴/min)，2次/d，用药4周后可调整为300 mL/d，2次/d，密切观察患者用药反应，或有轻微不适可适当调整滴速，并遵医嘱调整用药剂量，若发生渗漏等严重不良反应者应立即停止用药、遵医嘱。两组患者疗程均为3个月。

1.3观察指标 (1)细胞炎症因子：在治疗第1 d以及疗程最后1 d早晨采集患者空腹血清标本，用酶联免疫吸附法进行检测，对比两组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。(2)免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)：在治疗第1 d以及疗程最后1 d早晨采集患者空腹血清标本，用酶联免疫吸附法进行检测对比两组患者治疗前后免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平。(3)记录两组患者用药期间不良反应发生率。

2 结果

2.1两组患者各项细胞炎症因子相比较 经治疗两组患者TNF-α、CRP、IFN-γ、IL-6以及PCT等指标均有下降(P<0.05)，治疗前两组患者间各项细胞炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后对照组患者各项细胞炎症因子水平均高于观察组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者各项细胞炎症因子相比较

2.2两组患者各项Ig水平比较 经治疗后两组患者IgA、IgG以及IgM等含量均有升高(P<0.05)，治疗前两组患者间各项Ig水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者各项Ig含量均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者各项Ig含量对比

2.3不良反应 对照组治疗期间出现恶心2例，关节痛1例，呕吐2例，耳鸣1例，发生率11.32 %，观察组出现呕吐1例，腹泻1例，恶心3例，耳鸣1例，关节痛1例，发生率12.96 %，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.0676，P>0.05)。

3 讨论

肺结核是呼吸道传染病中较为常见的一种，多呈慢性过程，以咳嗽、咳痰、咯血等为特征。耐多药肺结核指肺结核患者在其体内产生至少两种主要抗结核药物的抗体。由于结核病的生物学特性和环境因素，近年来全球肺结核发病率逐年上升。有研究指出，我国肺结核人数过百万，位居全球第二，对我国人民生命安全产生了极大的威胁[4]。临床中常用抗菌药物治疗该疾病，能有效抑制细菌DNA旋转酶、细菌拓扑异构酶Ⅱ活性，阻碍病菌DNA的复制；对多数革兰阴性细菌、肺炎链球菌等病菌具有良好抗性，抑制病菌的传染；但部分患者治疗后效果并不理想。利奈唑胺属于人工合成的唑烷酮类抗生素的一种，在多种敏感菌引起的肺炎疾病中均有着较佳的治疗效果，或许能够弥补四联疗法治疗耐多药肺结核疾病中的不足[5]。

结核杆菌进入肺部，会刺激机体内TNF转化酶生成TNF-α，切除分枝杆菌中信号肽，阻碍致病菌间信息、营养传输；血管内物质受到刺激后产生应激反应，进而引起CRP、PCT大量生成，强化感染部位巨噬细胞的吞噬作用，消除病变组织内的病原微生物、致病菌以及损伤坏死的组织细胞，预防周围组织病变；当其进入血管及器官组织后会引起机体内T淋巴细胞生成IFN-γ，诱导/激活免疫细胞表达，抵抗结核杆菌入侵；IL-6属于促炎细胞因子的一种，其在炎症反应中具有促进免疫球蛋白分泌，激活淋巴细胞等作用，其水平越高提示炎症反应越严重[6]。本研究结果显示治疗后对照组TNF-α、CRP、IFN-γ、IL-6及PCT含量均高于观察组，说明应用利奈唑胺能够有效降低病患体内细胞炎症因子水平。利奈唑胺作为人工合成的抗生素(恶唑烷酮类)，能直接作用于病菌50 S核糖体亚单位，进而抑制核糖体与mRNA相结合，阻止病菌内蛋白质的合成，对结核分枝杆菌等病菌起到抗杀作用，进而通过杀伤生长繁殖期的致病菌来达到降低机体内致病菌含量的作用，缓解T淋巴细胞、血液以及TNF转化酶的应激作用，达到体内TNF-α、CRP、IFN-γ、IL-6及PCT等含量减少的结果，使得观察组的血清细胞水平低于对照组。既往研究[7-9]中都说明利奈唑胺能降低耐多药肺结核患者血清细胞水平。

肺结核杆菌经肺部组织感染上呼吸道的淋巴组织，其内会分化出分枝杆菌，机体内的蛋白质融合，降低机体生成IgM等免疫物质的能力，进而感染呼吸系统内纤毛组织，降低呼吸系统的自清洁能力，使呼吸道内粘液增生、为淋病奈瑟菌等病菌提供繁殖场所，进而破坏分泌IgA、IgG的蛋白酶，使血液中IgA、IgG等免疫物质的含量降低[10]。研究结果表明治疗后观察组IgA、IgG以及IgM含量均高于对照组，正如既往研究[11-12]中显示利奈唑胺辅助治疗耐多药肺结核患者能有效提高患者Ig含量。利奈唑胺能与结核杆菌中50 S亚基的23 S核糖体RNA上位点相结合，从而有效阻止结核杆菌生成复合物，减少机体内结核杆菌的增殖，缓解呼吸系统受感染的症状，并能促进吡嗪酰胺渗入吞噬细胞并进入肺结核杆菌菌体内，使结核杆菌内酰胺酶褪去酰胺基，转化为吡嗪酸，干扰脱氢酶，阻止病菌的脱氢作用，妨碍肺结核杆菌对氧的利用，影响该菌种的正常代谢，造成其死亡，减少肺组织结核化，恢复呼吸道内的纤毛组织，进而恢复清洁能力，杀伤淋病耐瑟菌，促进分解蛋白酶恢复生成IgA、IgG等免疫物质[13]。两组患者治疗期间不良反应无统计学意义，提示增加药物治疗并不会提升药物不良反应，药物安全性高。

综上所述，在四联疗法治疗基础上增加利奈唑胺辅助治疗，能够有效改善机体免疫功能，抑制炎性因子水平异常表达，改善患者症状体征，且用药安全性高。本研究样本量较少，存在一定局限性，还需要大量后续研究来继续验证本次研究所得结果。