激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌的多靶向治疗研究进展

贠泽蕙，李惠平

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

在部分乳腺癌患者中，因其存在人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达，使得该部分患者的预后相对较差，随着抗HER2治疗的问世，针对该靶点的各项药物可有效改善患者的预后。但在HER2+乳腺癌患者中，同时存在激素受体（HR）阳性的患者更易出现抗HER2治疗耐药。本文通过整合现有的基础实验及临床试验证据，以探索HER2靶向治疗联合内分泌治疗是否可作为HR+/HER2+晚期乳腺癌的首选治疗方法以改善该亚组患者的预后，并提升其生活质量。

1 HR+/HER2乳腺癌的一般概况

1.1 HER2阳性及HR 阳性乳腺癌的治疗

HER2也称为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），为HER家族成员之一，主要由胞外域配体结合区、单链跨膜区及胞内域蛋白酪氨酸激酶区这3部分组成。HER2+乳腺癌作为发病率与复发率高的乳腺癌亚型，针对HER2的靶向治疗药物广泛应用。靶向治疗药物主要有以下几种：①单克隆抗体，现主要以曲妥珠单抗（Trastuzumab）与帕妥珠单抗（Pertuzumab）为主。②酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），包括拉帕替尼（Lapatinib）、来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）。③T-DM1（Trastuzumab-derivative of Maytansine），是将曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛（Maytansine）DM1耦连在一起的一种新型HER2靶向治疗药物，它同时具备了靶向和细胞毒作用机制。

70%～80%的乳腺癌表达雌激素受体（estrogen receptor，ER），这也使得内分泌治疗（endocrine therapy，ET）成为绝经前后的ER阳性乳腺癌患者的重要治疗方式。对于绝经前女性，一般选用选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），常见的如他莫昔芬（Tamoxifen）。而在绝经后女性乳腺癌患者中，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）则通过抑制芳香化酶的活性以阻断雌激素的产生。AI分为甾体类与非甾体类，甾体类药物包括依西美坦（Exemestane），非甾体类药物包括来曲唑（Letrozole）和阿那曲唑（Anastrozole）。除上述药物外，氟维司群（Fulvestrant）也作为一种雌激素拮抗剂用于AI和他莫昔芬耐药的HR+晚期转移性乳腺癌患者的治疗。

1.2 HR与HER2的信号交互作用

研究表明，HER2信号通路的激活可降低ER的表达水平，同时增加ER的磷酸化，这一过程在没有雌激素存在的情况下仍可发生；而HER2另一种介导ER信号通路激活的方式则是在干扰ER与其共抑制子相互作用的情况下，同时招募ER的共激活子，从而达到激活ER介导的转录通路的目的。在细胞水平的研究中，研究者将HER2抑制剂转染于对三苯氧胺抵抗的人乳腺癌MCF-7细胞，发现这种内分泌抵抗得到了逆转，从而证实了HER2通路参与了乳腺癌细胞的内分泌耐药性的产生。

不仅是HER2的表达可促进形成内分泌耐药，研究表明ER同样可通过下游信号通路增加HER2的抗药性。其通过活化的ERα诱导生长因子受体配体[如转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、雄激素受体（androgen receptor，AR）、RTK HER]的表达。因生长因子受体配体增强，使HER2的信号通路可进一步向下游转导，这也成为了HER2+乳腺癌抗HER2靶向治疗耐药的原因。ERα不仅可以影响HER2下游的信号通路，也可以直接与细胞膜上的HER2直接产生相互作用，通过激活HER2从而激活下游信号因子。

除了上述HER2与ER的信号通路相互作用外，细胞周期的运转调控机制也参与了内分泌及HER2靶向治疗耐药的产生。在细胞周期中，cyclin D1-细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6对于细胞复制的调控起到了重要作用，其过度活化常见于ER+乳腺癌。有研究显示，cyclin D1的表达与ER表达呈正相关，与HER2表达呈负相关，这也可以证明其在ER+及HER2+乳腺癌的发展中起到了关键的作用。因此，针对CDK4/6的靶向治疗也逐步成为了ER+乳腺癌重要的治疗手段。

2 HR+/HER2晚期乳腺癌的一线治疗方案

2.1 靶向治疗联合化疗在HR+/HER2晚期乳腺癌中的应用

对于HER2+乳腺癌患者，靶向治疗联合化疗在其一线治疗中已占据了重要的地位。在H0648g的Ⅲ期临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗进行一线治疗比较，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）有明显改善（7.4个月vs 4.6个月，P＜0.01），同时，总生存期（overall survival，OS）也有延长（29个月vs 20个月，P＜0.05），这证明了曲妥珠单抗联合化疗在一线治疗中的优势。NCIC CTG MA.31研究结果显示，在以紫杉醇为基础的化疗上联合应用曲妥珠单抗与联合应用拉帕替尼相比，曲妥珠单抗组的中位PFS有明显延长（11.3个月 vs 9.0个月，HR=1.377，95%CI：1.13～1.65，P=0.001），且拉帕替尼组的OS不优于曲妥 珠 单 抗 组（HR=1.470，95%CI：1.03～2.09，P=0.030）。以上试验均针对HER2+乳腺癌进行了研究分析，而对于其中的HR+/HER2+亚组却未给出明确的临床获益。

CLEOPATRA试验为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌的双靶方案奠定了坚实的基础。试验对比了未经过抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者使用双抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗的方案，中位PFS提高了6.3个月（18.7个月 vs 12.4个月，HR=0.68，95%CI：0.58～0.80，P＜0.01），而且OS也有显著延长（56.5个月vs 40.8个月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P＜0.01），以上结果表明，双抗的治疗方法为HER2+晚期乳腺癌患者提供了更好的治疗方案。该研究的亚组分析结果提示，对于HR+/HER2+患者，双抗治疗也可取得生存获益（HR=0.74，95%CI：0.58～0.96）。在PUFFIN研究（YO29296）中，在亚裔人口中进行的双靶治疗方案也取得了阳性的结果。该研究显示，双抗联合化疗的中位PFS为14.5个月，曲妥珠单抗联合化疗的中位PFS为12.4个月（HR=0.69，95%CI：0.49～0.99，P＜0.05），该研究的 HR+/HER2+亚组分析显示，中位PFS结果与总体人群的研究结果相似（14.5个月vs 12.5个月，HR=0.8，95%CI：0.50～1.29），证实了对于该亚组而言，应用双靶联合化疗对比单靶联合化疗也可取得更大的获益。

2.2 靶向治疗联合内分泌治疗在HR+/HER2晚期乳腺癌中的应用

在一项名为registHER（NCT01615068）的队列研究中，分析比较了HR+/HER2+晚期乳腺患者一线应用曲妥珠单抗联合内分泌治疗对比曲妥珠单抗联合化疗对于患者疾病进展的影响。研究结果显示在均应用曲妥珠单抗的基础上，联合应用内分泌治疗与联合应用化疗相比，中位PFS出现了显著延长（20.4个月 vs 9.5个月，HR=0.53，95%CI：0.42～0.68，P＜0.01）。这一项在真实世界收集分析的数据证实了对于内分泌治疗敏感患者，与化疗相比，内分泌治疗与抗HER2治疗的联合应用能取得更大的获益。TAnDEM试验则比较了一线治疗应用阿那曲唑联合曲妥珠单抗与单药曲妥珠单抗的临床获益，中位PFS分别为4.8个月与2.4个月（P=0.0016），且疾病进展时间（time to progress，TPP）也出现了临床获益。值得一提的是，70%的单药组患者在进展后也选择了行曲妥珠单抗联合阿那曲唑的治疗。在不良反应方面，乏力、呕吐、腹泻为主要的不良反应，而3级以上不良反应发生率在联合用药组为28%，在单药组为16%。虽然联合用药组显示出了较高的不良反应发生率，但其临床获益仍显著优于单药组，这也为临床可优先选择曲妥珠单抗联合阿那曲唑这一方案提供了证据。一项Ⅲ期临床试验EGF30008（NCT00073528）则比较了在HR+/HER2+晚期乳腺癌中，采取来曲唑联合拉帕替尼与来曲唑联合安慰剂的治疗效果，结果显示，中位PFS分别为8.2个月 和 3.0个 月（HR=0.65，95%CI：0.47～0.89，P=0.008），而客观缓解率（objective response rate，ORR）与临床获益率（clinical benefit rate，CBR）也提示联合用药组的疗效明显高于单药来曲唑组，ORR 为 28%vs 15%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.9，P=0.021），CBR 为 48%vs 29%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.8，P=0.003）。在不良反应方面，单药来曲唑组中3级以上的不良反应发生率高于联合用药组。该研究也为抗HER2治疗联合内分泌治疗这一方案提供了证据支持。而一项名为SYSUCC-002（NCT01950182）的试验则设计了应用比较曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合内分泌治疗进行一线治疗可取得的临床获益，该试验正在进展中，尚未达到其研究终点。

CLEOPATRA研究已证实对于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，双靶联合化疗可为其带来更大的获益。而PERTAIN试验（NCT01491737）则设计了应用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、AI治疗，与曲妥珠单抗联合AI治疗相比，以探索对于该亚组是否可应用双靶联合内分泌治疗作为一线治疗的方式。在研究者酌情加用化疗药物的基础上，该试验第一研究终点PFS已得到了阳性的结果，中位PFS为18.89个月vs 15.80个月（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.007），显示出了明显的临床优势。双靶向HER2组的不良反应主要为腹泻、脱发、恶心，而3级及以上不良反应的发生率为50.8%，且两组均未发生因严重不良反应死亡的病例。即使目前尚未报道OS的相关数据，就目前的研究结果而言，双靶向药物联合应用显示出了PFS的显著延长，在综合患者的耐受性基础上，双靶向联合内分泌治疗也可成为优选之一。除以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶为基础的抗HER2治疗联合内分泌治疗方案外，正在进行的试验NCT03910712则比较了吡咯替尼联合曲妥珠单抗及AI治疗，与曲妥珠单抗联合AI治疗比较，以明确其他的双靶向抗HER2治疗是否同样可以为HR+/HER2+这一亚组的患者带来临床获益，目前该试验仍在进行当中，尚未达到研究终点。

基于上述试验，对于HR+/HER2+这一亚组一线治疗的未来发展应考虑是否能够以抗HER2治疗联合内分泌治疗为首选方案，以在保证延长患者生存时间的基础上，提高患者的生活质量。

前文所述试验大部分为已达到研究终点的靶向HER2方案与内分泌治疗方案的结合。近年来CDK4/6作为新发现的信号通路位点，抑制其功能被证实可有效抑制ER与HER2的信号通路与交互作用，而CDK4/6抑制剂也已在各个试验中证明可显著延缓HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病进展，因此也应考虑是否可以成为HR+/HER2+亚组患者治疗的优选。

针对HR+/HER2+亚组开展的CDK4/6抑制剂联合靶向HER2治疗与内分泌的三靶向治疗，现已有进行中的临床试验。一项Ⅰb/Ⅱ期试验NCT03913234纳入了既往未行曲妥珠单抗及内分泌治疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，研究Ribociclib联合曲妥珠单抗及来曲唑所获得的PFS及OS，该试验尚未公布PFS的统计数据。Ⅰ期临床试验NCT03054363采用Tucatinib联合Palbociclib与来曲唑作为一线治疗，以探究该方案的最佳药物用量与其临床获益。而试验NCT03304080则在妥妥双靶联合内分泌治疗的基础上，加用Palbociclib治疗，以明确该方案的临床获益。

3 HR+/HER2晚期乳腺癌的二线治疗方案

3.1 靶向治疗联合化疗在HR+/HER2晚期乳腺癌二线治疗中的应用

根据GBG 26/BIG 3-05试验结果，二线单用卡培他滨治疗与二线继续曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗比较，中位PFS分别为5.6个月vs 8.2个月（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338），中位 OS分别为 20.6个月 vs 24.9个月（HR=0.94，95%CI：0.65～1.35，P=0.7300），ORR分别为27.0%vs 48.1%（OR=2.50，P=0.0115），而曲妥珠单抗组也未见明显不良反应出现。由此可知，二线应用卡培他滨单药治疗并未带来显著生存获益，而一线/新辅助应用曲妥珠单抗进展的患者，二线继续应用曲妥珠单抗仍存在一定的获益。

PHEREXA研究则对比了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合卡培他滨在二线治疗中的疗效。根据研究结果，中位PFS未出现差异，为28.6个月vs 25.3个月（HR=0.82，95%CI：0.65～1.02，P=0.0731），而OS为28.1个月vs 36.1个月，有了8个月的延长，并且无新增的不良反应出现。这均证明了与继续单抗治疗相比，双抗联用可在二线治疗中有更大的获益。

3.2 靶向治疗联合内分泌治疗在HR+/HER2晚期乳腺癌二线治疗中的应用

一项名为StudyofMarcom的试验（NCT00134680）研究了在HR+/HER2+乳腺癌患者中应用曲妥珠单抗联合来曲唑所取得的生存获益，结果显示，CBR为52%，主要的不良反应为乏力、皮肤红疹与腹泻，主要为1级与2级。该试验虽证明了该亚组中有过半的患者对该方案有敏感性，但仍有近50%的患者未能从中获益。试验NCT00229697比较了吉非替尼联合他莫昔芬与单药他莫昔芬作为二线治疗的效果，结果提示对于既往应用内分泌治疗进展的HR+/HER2+患者，吉非替尼的应用可延长患者的中位PFS（10.9个月vs 8.8个月），且不良反应发生率未明显升高，提示二线应用抗HER2治疗联合内分泌治疗仍可治疗一线内分泌治疗进展的患者。

EGF104900试验则对比了二线应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼与单用拉帕替尼的获益，中位PFS分别为 12.0周 vs 8.1周（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008），OS 分别为14.0个月vs 9.5个月（HR=0.74，95%CI：0.50～0.97，P=0.026），这两组数据均提示应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼可有生存获益。而该试验的亚组分析则显示，在HR+/HER2+这一亚组中，对于中位PFS的分析显示HR=0.56，95%CI：0.37～0.84，这也提示了在二线治疗中，应用双靶向抗HER2治疗也有临床获益。ALTERNATIVE试验（NCT01160211）设计了拉帕替尼联合曲妥珠单抗与AI治疗、曲妥珠单抗联合AI治疗、拉帕替尼联合AI治疗3组试验组，作为既往接受过内分泌治疗与曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的二线治疗，结果显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗及AI治疗与曲妥珠单抗联合AI治疗相比，中位PFS为8.3个月 vs 5.7个月（HR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.0361），提示在二线治疗中的靶向HER2治疗，在联合AI的基础上，拉帕替尼的选择优于曲妥珠单抗。而将双靶向HER2联合AI组与曲妥珠单抗联合AI组比较，中位PFS为11.0个月vs 5.7个月（HR=0.62，95%CI：0.45～0.88，P=0.0064），提示该方案有着明显的临床获益。这一研究结果也提示了即使在二线治疗中，靶向治疗联合内分泌治疗也将成为HR+/HER2+这一亚组乳腺癌患者的一个选择。

在Ⅲ期临床试验DETECT-V/CHEVENDO（NCT02344472）中，对比了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗带来的临床获益，该试验旨在评估在多线治疗中是否还可继续采取靶向HER2联合内分泌治疗的方案，现该试验仍在进行中，仍未达到其临床研究终点（PFS）。

一项名为 UPCC03909（NCT01037790）的试验旨在评估Rb基因阳性晚期乳腺癌患者，在抗HER2治疗和（或）内分泌耐药患者中应用Palbociclib的安全性与临床获益。该试验共入组了5例HR+/HER2+患者，结果显示，总样本中的患者中位PFS为3.7个月（95%CI：1.9～5.1），而这5例患者的PFS为5.1个月。该试验证明了CDK4/6抑制剂的研究在HR+/HER2+患者治疗中取得了良好进展。

MonarcHER2（NCT02675231）试验纳入了既往曾至少两次应用过抗HER2治疗并进展的HR+/HER2+患者，通过随机分组后予Abemaciclib联合曲妥珠单抗及氟维司群（A组）、Abemaciclib联合曲妥珠单抗（B组）及曲妥珠单抗联合标准化疗方案（C组），研究CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗与内分泌治疗是否可取得更大获益。该试验已达到第一研究终点，A组与C组患者的中位PFS为8.3个月（95%CI：5.9～12.6）和5.7个月（95%CI：5.4～7.0），取得了明显的生存获益，并且A组患者所报道的不良反应发生率明显低于C组患者。该试验目前仍在进行中，目前的结果报道已经为多线治疗的患者提供了一个可以免除化疗应用的选项。

Ⅰb期临床试验NCT02657343则旨在评估Ribociclib联合曲妥珠单抗与氟维司群作为多线治疗的方案，其应用剂量与安全性，该试验目前已得到初步结果。其最新报道显示，试验组中有1例患者保持疾病稳定状态超过24周，所有患者中位PFS为1.33个月（95%CI：0.92～2.57）。不良反应方面，有33.3%（4例）患者出现了3级粒细胞缺乏，有1例患者出现了3级乏力，无4级及以上不良反应出现。综合该结果分析，在应用该方案时仍要考虑患者既往治疗情况，既往接受过较少线数治疗的患者，可通过该方案取得更大的获益。

正在进行的Ⅱ期临床试验PATRICIA（NCT02448420）则将Palbociclib联合曲妥珠单抗与内分泌治疗，和其他临床医师所选择的方案对比，应用于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的多线治疗，以明确该方案是否可取得更大的临床获益。医师选择方案大多以T-DM1、曲妥珠单抗或化疗为主。该试验尚未达到其临床研究终点PFS。PATINA实验（NCT02947685）为一项Ⅲ期临床试验，比较了在应用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗联合内分泌治疗的患者中，加入Palbociclib作为治疗方案是否会取得临床获益。

4 小结

基于CLEOPATRA试验，目前推荐的HER2+晚期乳腺癌患者的一线治疗首选方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与紫杉类。对于一线采取抗HER2治疗期间疾病进展的患者，EMILIA研究则奠定了T-DM1作为二线首选治疗的研究基础。而针对HR+/HER2+这一亚组，指南中尚未给出明确的推荐治疗方案。但在既往针对HER2+晚期乳腺癌的临床试验最终结果的亚组分析中，不难看到双靶向联合化疗的方案给HR+/HER2+亚组患者带来了生存获益，这一结果也提示了对于该亚组患者，双靶向HER2治疗仍可作为晚期一线治疗的首选。

已有的细胞实验数据证明，对于HR+/HER2+亚组乳腺癌细胞，联用抗HER2靶向治疗与内分泌治疗可延后其耐药性的发生。结合上述双靶向HER2临床试验的结果，针对HR+/HER2+这一亚组的多靶点靶向治疗成为晚期乳腺癌一线治疗的选项之一。这一方式提供了一个以多靶向治疗为核心，联合内分泌治疗的选项。因为尽管晚期乳腺癌已逐步成为一个可治疗的疾病，但其目前仍然不可治愈，所以在治疗方案的选择上，延长生存期与维持生活质量都应成为治疗的目标。

综合而言，在HR+/HER2+亚组的治疗方案中，抗HER2与内分泌治疗的双重阻断普遍带来了PFS的获益，CBR也有所提高，仍需注意的是目前绝大部分的研究并未出现OS的明显获益；虽然在安全性方面，并无明显的不良反应发生率的变化，但大部分试验中的双靶向用药组的总体不良反应发生率仍高于单靶向用药组。以上两点也成为了双靶向治疗选择中需要进一步评估与权衡的方面。

对于HR+/HER2+这一亚组存在的其他药物靶点，例如CDK4/6、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）与雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR），其相应的临床试验也一定程度证明了其联合应用靶向HER2治疗可带来一定程度的临床获益，但在靶向HER2的同时，ER极有可能作为其逃逸机制，以上调其表达与信号通路活性来获得抗HER2耐药。因此，仍应继续探索包括抗HER2治疗、内分泌治疗以及串扰下游通路的药物在内的多靶向治疗方案，以明确该方案是否可带来临床获益，以及是否可进一步推后化疗药物的应用。