我国创先的鼻咽癌免疫治疗

魏忠涛

据媒体报道，今年2月19日，君实生物宣布，经国家药品监督管理局（NMPA）批准，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益），可以用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗。

鼻咽癌的免疫治疗

鼻咽癌在我国广东等南方地区高发。2018年全球统计数据显示，全球鼻咽癌新發病例约12.9万人，其中中国新发病例超过6万，占比接近50%，且主要集中于中国南方地区。

对于早期鼻咽癌患者，整体治疗效果相对较好，根据各地较大规模肿瘤中心的数据统计，治疗有效率超过80%。

目前公认鼻咽癌有效的根治性治疗手段，是以放疗为主的综合治疗。近年来，调强放疗的应用使鼻咽癌的疗效相比于常规放疗有显著提高。然而，一项关于鼻咽癌放化疗的多中心临床研究显示，采用以IMRT 为基础的放化疗，其5年远处转移率为14%，而局部晚期鼻咽癌远处转移率为21%。显然，肿瘤的远处转移是治疗失败的主要原因。

鼻咽癌发病具有明显的地域集中性和家族聚集性，70%的患者确诊时已属局部晚期。尤其是对于对既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者，以上治疗方法及效果仍然不容乐观。因此，从这个意义上讲，抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液，对于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者来说，是一个巨大的福音。

什么是抗PD-1单抗

首先要介绍肿瘤的发病机制。肿瘤是细胞在生长发育过程中异常分化导致的，是由致癌物质诱导的细胞基因损伤的多步骤过程，包括启动、促进和发展阶段。用通俗的话说，就是在正常细胞在生长过程中受到不良刺激后走上歧路，成为肿瘤细胞。

一般情况下，正常人体内会有一些“警察部队”，监视和杀伤这些“异化”的肿瘤细胞。但是，有的人可能由于基因问题、致癌环境强、自身的“警察部队”严重缺乏等原因，导致这些“肿瘤细胞”没人管或得不到有效的监管和杀灭，从而罹患癌症。因此，基于肿瘤的发病机理，近年来，以提高机体内“警察部队”建设为主要目的的“免疫治疗”，成为肿瘤治疗研究和运用的热点和焦点。

所谓肿瘤的免疫治疗，就是调动患者机体自身的抵抗力，也就是免疫力，提高这些“警察部队”的战斗力，来抵御、杀死肿瘤细胞。PD-1单抗就是免疫治疗的一种方式，是人体内“警察部队”中一颗冉冉升起的新星！

PD-1单抗是一种免疫检查点阻断药。通俗地说，肿瘤细胞会借助PD-L1与T细胞上的PD-1结合，好像戴了顶帽子或穿了个马甲。就这样，“乔装”后的肿瘤细胞，可以“欺骗”T细胞的检查和监管，继续在体内横行霸道。使用PD-1抗体，可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，让T细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的“精准打击”。这就是鼻咽癌免疫治疗的内涵和优点。

近几年，免疫治疗已成为肿瘤领域研究的热点，代表产品就是抗PD-1单抗。目前，抗PD-1单抗在多个癌种中的研究和治疗上取得了显著的成果，提高了肿瘤治疗的疗效。这次，免疫治疗的曙光照进了鼻咽癌领域，为晚期鼻咽癌的治疗，尤其是免疫治疗开启了一扇大门。

实现鼻咽癌免疫治疗制剂领域零的突破

今年6月28日，有媒体报道，世界顶级医学期刊THELANCETOncology（《柳叶刀肿瘤》）在线全文发表“卡瑞利珠单抗联合GP化疗一线治疗复发或转移鼻咽癌研究（CAPTAIN-1ST研究）”。据悉，这是卡瑞利珠单抗鼻咽癌领域研究第二次登上《柳叶刀肿瘤》，也是世界范围内首个全文发表的免疫检查点抑制剂联合化疗治疗复发或转移鼻咽癌的III期对照研究。

卡瑞利珠单抗是源于特瑞普利单抗由君实生物自主研发的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，在今年2月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物，实现了该领域内免疫治疗零的突破。这也是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗在国内获批的第二个适应证，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。

“特瑞普利单抗的新适应证获批，开创了中国乃至全球鼻咽癌免疫治疗的新纪元。”中山大学肿瘤防治中心麦海强教授表示，“特瑞普利单抗作为中国创新型药企生产的药物，引领国际治疗方案，通过全球多中心临床研究定义全新的鼻咽癌治疗方法，为鼻咽癌免疫一线治疗做出了突出贡献。”

同时，研究结果显示，特瑞普利单抗为接受过一线、二线，甚至三线治疗的患者带来了更长生存获益，为晚期鼻咽癌患者带来新希望。

免疫治疗+，形成组合拳

任何疾病，早期发现早期治疗效果肯定优于中晚期，鼻咽癌也不例外。然而，临床中存在相当比例的复发和转移鼻咽癌患者。

总体来说，鼻咽癌患者5年生存率超过80%。不过，还是有10%～15%的患者会复发，10%～30%的患者会出现远处转移。复发-转移鼻咽癌患者，治疗难度会加大。一是大部分患者会出现包括多部位或多器官转移的全身转移病灶，二是出现治疗后出现复发和转移的患者再次化疗疗效很差。一项回顾性研究表明，对于复发转移鼻咽癌患者，化疗或联合化疗的客观有效率不到一半，仅为10%～40%。平均生存时间为1年左右。近年来，采取靶向治疗治疗鼻咽癌有一定的疗效，但是疗效未见显著提高。

所以，对于复发转移性鼻咽癌的患者，亟需更新、更好、更有效的治疗方案。因此，治疗鼻咽癌，还是要打组合拳，采取免疫治疗和其他治疗相结合的方式来综合治疗，包括采取单药化疗、多药联合化疗以及联合靶向治疗等。

据中山大学肿瘤防治中心方文峰教授介绍，在卡瑞利珠单抗单药治疗以及联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的I期临床研究中，研究结果数据令人欣喜。随后的随机对照、Ⅱ期临床研究中，卡瑞利珠单抗单药三线及以上治疗复发或转移鼻咽癌的客观缓解率（ORR）达到28.2%，中位无进展生存（mPFS）达到3.7个月，中位总生存（mOS）达到17.1个月，且安全性良好。在随机对照、Ⅲ期临床研究中，卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+顺铂（GP方案）一线治疗复发或转移鼻咽癌，中位无进展生存（mPFS）达到10.8个月，较吉西他滨+顺铂（GP方案）提高3.9个月。

基于此，卡瑞利珠单抗相继获批复发或转移鼻咽癌三线以及一线治疗适应证，并得到《中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南》重磅推荐，成为复发或转移鼻咽癌的新标准方案。

2021年是中国晚期鼻咽癌领域具有革新意义的一年。相信在未来，还会有更多更新的免疫联合治疗方式、免疫治疗药物的创新和发明问世，从而造福鼻咽癌患者，值得我们共同期待。