PET/CT显像对宫颈癌局部复发诊断价值的Meta分析

王彤，孙洪赞，张军

中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004

子宫颈癌是世界范围内最常见的妇科恶性肿瘤，也是导致女性癌症相关死亡的主要原因之一，近年来其发病率呈上升趋势，趋于年轻化，约85%的新增病例出现在发展中国家[1-2]。宫颈癌治疗策略的制定是基于临床和组织病理学检查结果，并主要采用国际妇产科联合会(FIGO)宫颈癌分期系统，此系统在2018年进行了修改，引入了新的ⅠB期细分和ⅢC期新的淋巴结状态评估[3-4]，将可用的影像学和病理学评估被纳入分期考虑。然而，临床分期存在一定主观性，并且受多种因素的影响。据文献报道FIGO分期准确率较低，错误率为16%～65%[5]。

宫颈癌的治疗根据患者危险程度分层选择不同的治疗方案，从一期(根治性)手术切除到确定性放化疗或姑息性化疗[6]。初次治疗后可在多个部位复发，据报道宫颈癌术后复发率约为6.5%，单纯放疗后复发率高达26.2%[7]。如果能及早发现局部复发，给予及时治疗会对患者预后及生存率有很大提高。目前，常规的影像学检查如CT、MRI已被用于宫颈癌治疗后复发的评估。然而这些成像方式在鉴别肿瘤复发与术后或放射引起局部组织纤维化，以及检测淋巴结转移和盆腔外转移等方面存在局限性[8]。

正电子发射/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)作为一种非侵入性的影像检查，不仅能准确显示宫颈解剖结构、定位癌灶，而且提供组织功能代谢的重要信息，对宫颈癌宫旁浸润及晚期患者识别较FIGO分期更敏感，常用来评估病灶恶性程度、肿瘤分期、转移扩散或治疗后反应等，具有灵敏准确、安全性高等优势。特别对临床可疑复发的宫颈癌患者，PET/CT对其有较高的诊断价值[9]。但病例数普遍不足，各研究结果之间存在差异，本研究通过检索PET/CT对宫颈癌局部复发的诊断价值相关文献，进行Meta分析，为临床影像检查的选择和诊断效能的评价提供一定的依据和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以中文检索词“宫颈癌、宫颈肿瘤、复发、PET/CT、正电子发射断层显像、计算机体层摄影术”及英文检索词“Cervical Cancer、Uterine Cervical Neoplasms、Recurrent、PET-CT、Positron Emission Tomography Computed Tomography”等检索中国知网(CNKI)、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普和PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆等数据库，搜索PET/CT诊断复发性宫颈癌的相关文献。检索时间从建库至2020年7月。采用主题词与自由词相互结合的形式，并根据不同数据库调整检索策略。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：可疑宫颈癌复发的患者，无年龄限制；②研究类型：有关PET/CT诊断复发性宫颈癌的诊断性试验，均经金标准证实；③金标准一致：病理或活组织检查、影像学和肿瘤标记物检查及临床随访；④结局指标：包含真阳性、假阳性、假阴性、真阴性，能提取四格表数据。

1.2.2 排除标准 ①无法从文献中提取有效的结果数据；②重复发表、无法获取全文；③非中英文文献；④综述、讲座、病例报道、动物实验等不相关文献；⑤总样本量过小，小于10例。

1.3 文献提取 依据纳入、排除标准，邀请两位学者使用盲法筛选文献、提取数据，交叉核对，有分歧时经讨论达成一致。提取内容主要包括：姓名(第一作者)、研究设计类型、论文发表年份、总样本量、待评价试验的真阳性、真阴性、假阳性、假阴性及是否使用盲法、金标准等。

1.4 文献质量评价 根据诊断性研究质量评估(QUADAS-2)工具独立进行质量评价，14个条目逐个按照“是”、“不清楚”、“否”进行评价[10]。

1.5 统计学方法 应用Meta-Disc1.4统计软件，计算Spearman相关系数，检验是否存在阑值效应引起的异质性。非阑值效应产生的异质性使用Stata15.0软件评价，计算统计量I2，I2≥50%存在统计学异质性,若异质性较大，分析异质性来源，采用随机效应模型。计算合并敏感度(SEN)、合并特异性(SPE)、合并阳性似然比(+LR)、合并阴性似然比(-LR)、诊断比值比(DOR)和绘制汇总受试者工作特征曲线(SROC)，计算曲线下面积(AUROC)。绘制Fagan图比较验前及验后概率，发表偏倚性检测使用漏斗图。以P<0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的主要特征 经过初步检索得到288篇文献。通过软件筛除重复文献69篇，阅读题目及摘要后排除非复发性宫颈癌69篇，非PET-CT检查55篇，非诊断性试验20篇，评论、综述、病例报道等不相关文献37篇，初步纳入文献38篇；进一步阅读全文排除无法提取四格表数据的文献18篇，最终纳入符合标准的文献20篇[9，11-29]，共有1 047例患者。所包括研究的主要特征如表1所示，在这20项研究中，前瞻性分析有3篇，回顾性分析17篇，此外有4项研究明确提出对临床资料或其他检查(如CT和MRI)的诊断结果采用盲法，但其余16项研究没有明确定义。

表1 纳入PET/CT诊断宫颈癌局部复发文献的主要特征(例)

2.2 纳入文献质量评价 根据QUADAS-2量表对纳入的20篇文献进行质量评价(图1)，结果显示：条目1～3、5～6、8～10评价为“是”的研究符合率大于80%，说明80%以上的文献连续或随机纳入疑似病例、清晰界定了研究对象的纳入及排除标准、金标准能准确诊断疾病和待评价试验与金标准描述足够清晰且可重复。但有约36%的研究没有明确定义金标准试验是否独立于待评价试验，也有一部分研究没有说明待评价试验和金标准试验结果判读是否在不知晓对方结果的前提下进行，可能存在诊断偏倚。

图1 纳入PET/CT对宫颈癌局部复发的诊断文献质量评价

2.3 Meta分析结果 纳入20篇研究进行Meta分析无阈值效应引起的异质性。I2小于50%提示各研究之间的同质性较好，故采用固定效应模型合并总体效应量，结果分别为：SEN合并0.97(95%CI：0.95～0.98)、SPE合并0.85(95%CI：0.79～0.89)(图2)、+LR合并6.4(95%CI：4.7～8.7)、-LR合并0.03(95%CI：0.02～0.05)、DOR 200(95%CI：111～359)、SROC曲线下面积AUC 0.97(95%CI：0.95～0.98)(图3)，验前概率和验后概率(+LR，-LR)分别为20%和62%、1%(图4)。

图2 PET/CT合并敏感度及特异性森林图

图3 纳入PET/CT文献的SROC曲线下面积AUC

图4 PET/CT的验前概率和验后概率Fagan图

2.4 敏感性分析和偏倚检验 剔除一篇质量较低的研究后行敏感性分析，结果显示合并敏感度和特异度较比总体没有明显变化，说明结果的稳定性较好，可信度较高(图5)，Begg's funnel和Egger's检验得出P<0.05，这表明存在发表偏倚(图6)。

图5 纳入PET/CT文献的敏感性分析图

图6 纳入PET/CT文献的Deek’s漏斗图

3 讨论

宫颈癌的复发多出现于治疗后的2年内，复发性宫颈癌预后较差，5年总死亡率高达27.8%，早期能否准确地监测复发高度影响治疗策略和患者总生存率，特别对于无症状的患者，早期积极干预将提高患者生存率及生活质量[11]。通常治疗后的宫颈癌患者随访包括体格检查、血清肿瘤标志物以及影像学评估(如CT或MRI)。然而这种随访的方法学还没有标准化，并存在一定的时间差，恰好PET/CT能检测病变代谢变化情况，可能是缩短时间差的一种有效方法。

MRI和CT对检测转移性淋巴结的敏感性较低[30]，而据报道PET-CT的敏感性较高[31]。这可能与CT和MRI诊断转移性淋巴结时通常采用的是测量大小、形态学改变作为标准有关，因此忽略了较小或微小的转移灶，并且CT和MRI在鉴别转移性肿大淋巴结和增生性肿大淋巴结方面不如PET-CT。当单独使用时，这些传统的成像方法在区分复发与术后瘢痕或放疗后引起局部组织改变等方面均有所欠缺。PET-CT结合了PET和CT两种成像技术的优势，同时显示肿瘤的形态和代谢特征，允许融合图像中结构和功能数据的联合配准。

随着PET-CT的不断进步、发展，其被越来越多地用于各种癌症的术前分期、术后评估、治疗后随访，特别在妇科肿瘤(宫颈癌)患者中应用广泛[32]。PET最常见的放射性示踪剂是氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)，这是一种葡萄糖类似物，由于其较高的糖酵解速率，能优先积聚在恶性组织中。由于FDG PET能揭示正常组织和恶性肿瘤之间的生化差异，已被证明在鉴别不同的原发和转移肿瘤方面是有效的[33]。PET特别是与CT联合使用，在妇科恶性肿瘤的分期和再分期方面有很大优势，有了功能代谢和解剖学信息，PET/CT对于复发的肿瘤或淋巴结转移会更准确地诊断[34]。

本荟萃分析纳入了20篇以手术后病理或活组织检查、影像学和血液学检查及临床随访作为参考标准的PET/CT诊断复发性宫颈癌的研究，结果也显示，对于疑似宫颈癌复发的患者，PET/CT具有较高的诊断价值，综合敏感度达94.8%，特异性为86.9%，SROC曲线下面积AUC为0.97，验前和验后概率分别为20%和62%、1%。PET/CT诊断宫颈癌复发的敏感度较高，特异性中等，可能由于PET/CT的空间分辨率有限，对于小的肿瘤复发灶存在一定的假阴性有关。验后概率明显高于验前概率，说明当PET/CT诊断为阳性时，可有效地筛查疑似复发病例。

本研究存在一些潜在的局限性：由于大多数文献选定回顾性研究，可能引入了选择偏倚；大部分研究没有明确提出是否采用盲法，可能存在解读偏倚；一部分研究样本量较小，影响文献的合并分析结果质量。部分文献存在发表偏倚，由于纳入的研究对象代表性有限，且阳性结果更易于发表，有些阴性结果的文章可能没有公开发表，使得Meta分析合并效应量发生高估或者低估。

综上所述，PET/CT在宫颈癌局部复发诊断中具有较高的敏感性和诊断准确率，特别是在高危宫颈癌患者中的使用，将有可能使患者受益，不仅能为复发性宫颈癌提供良好的解剖定位和功能代谢信息，而且也为临床治疗方式的选择提供了有价值的参考和依据，有较好的应用前景。当然被广泛应用前，需要对前瞻性、标准化的方案进行进一步探索。